Les résumés complets seront bientôt en ligne

Session Recherche Fondamentale 01- Mercredi 7 Octobre 2020 - 13h30

Résumé N° : C0_001

Le microARN-324-5p : Une nouvelle cible thérapeutique dans le traitement du carcinome hépatocellulaire

Camilia Machou* (Créteil), Yéni Ait-Ahmed (Créteil), Aurélie Rodrigues (Créteil), Benoit Rousseau (Créteil), Arthur Brouillet (Créteil), Julien Calderaro (Créteil), Nguyen Cong Trung (Créteil), Etienne Audureau (Créteil), Ismaïl Ben Mosbah (Rennes), Christophe Rodriguez (Créteil), Valérie Demontant (Créteil), Giuliana Amaddeo (Créteil), Alain Luciani (Créteil), Jean-Michel Pawlotsky (Créteil), Fouad Lafdil (Créteil)

Introduction :  Les études récentes du carcinome hépatocellulaire (CHC) ont mis en exergue l’impact de la réponse inflammatoire sur la progression tumorale. Dans ce contexte, l’interleukine (IL)-27 et son récepteur WSX-1 ont été identifiés comme des facteurs anti-tumoraux dans plusieurs cancers. Dans le CHC, nous avons récemment observé une perte d’expression de WSX-1 dans 60% des cas associés à un mauvais pronostic, et le miR-324-5p comme facteur conduisant à la perte de WSX-1. Notre objectif est de déterminer si le blocage du miR-324-5p in vivo restaurerait l’expression de WSX-1 et ses effets anti-tumoraux.

Patients et méthodes / ou matériel et méthodes : Patients : L’expression du miR-324-5p a été analysée par qPCR à partir de 63 CHC réséqués issus d’une cohorte bien caractérisée. En fonction du nombre absolu de copies, 2 groupes de patients ont été constitués (Mir-324-5pHigh et mir-324-5pLow). Une analyse multivariée utilisant le modèle Fine & Gray de risque relatif a permis de modéliser la survie sans récidive avec différents facteurs pronostiques du CHC. In vivo : L’impact du blocage du miR-324-5p a été étudié dans 2 modèles murins de CHC induits soit par une injection unique de 25 mg/kg de Diéthylnitrosamine (DEN), soit par des injections chroniques de 10 mg/kg de DEN, pendant 16 semaines. Les souris ont été traitées par l’IL-27 et/ou un inhibiteur spécifique du miR-324-5p (antagomiR-324-5p) 4 semaines avant les sacrifices. L’expression de WSX-1, des marqueurs de CHC et de fibrose a été étudiée par qPCR et par immunohistochimie.

Résultats : L’analyse multivariée de la survie sans récidive révèle qu’une forte expression du miR-324-5p, augmente de 3,41 fois le risque relatif de récidive chez les patients atteints de CHC, indépendamment d’autres facteurs pronostiques (SHR=3,41 ; p=0,049). Dans 2 modèles murins de CHC induits, soit par une injection unique, soit chronique de DEN, l’expression de WSX-1 est fortement diminuée dans les nodules tumoraux. Cette perte d’expression de WSX-1 est associée à une surexpression du miR-324-5p dans ces deux modèles murins (Modèle DEN unique : NaCl: 1,137.109 +/- 0,563.109 vs. DEN: 3,378.109 +/- 0,583.109 copies, p =0,05 ; Modèle DEN chronique: NaCl : 0,598.109 +/- 0,025.109 vs. DEN: 1,213.109 +/- 0,152.109 copies, p =0,0098) . Dans le modèle DEN chronique, le traitement par antagomir-324-5p seul ou en combinaison avec l’IL-27, restaure partiellement l’expression protéique de WSX-1 dans les foies tumoraux. Enfin, le traitement par antagomir-324-5p +/- IL-27, réduit l’expression génique des marqueurs de CHC (Alpha-foetoproteine, CD133, Glypican-3), ainsi que celles des marqueurs de fibrose (Collagène de type I, Alpha-actine du muscle lisse, et la coloration au rouge Sirius).

Conclusion :  La perte d’expression de WSX-1 est causée par la surexpression du miR-324-5p qui constitue un facteur indépendant de mauvais pronostic du CHC. In vivo, l’inhibition du miR-324-5p restaure partiellement l’expression de WSX-1, et diminue l’expression de marqueurs de CHC. Ainsi, la neutralisation du miR-324-5p représente une piste intéressante dans le cadre de l’élaboration d’une stratégie thérapeutique visant à restaurer les effets anti-tumoraux de l’axe IL-27/WSX-1 dans le CHC.

Remerciements :  Inserm-Transfert

L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt

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