Les résumés complets seront bientôt en ligne

Session Recherche Fondamentale 01- Mercredi 7 Octobre 2020 - 13h30

Résumé N° : C0_004

La voie 3BP2-Syk est un facteur pathogénique clé dans l’hépatite chronique

Carmelo Luci* (Nice), Elodie Vieira (Nice), Manon Bourinet (Nice), Déborah Rousseau (Nice), Stéphanie Bonnafous (Nice), Stéphanie Patouraux (Nice), Lefevre Lauren (Nice), Frederic Larbret (Nice), Virginie Prod'Homme (Nice), Antonio Iannelli (Nice), Albert Tran (Nice), Rodolphe Anty (Nice), Béatrice Bailly-Maitre (Nice), Marcel Deckert (Nice), Philippe Gual (Nice)

Introduction : L’inflammation chronique contribue au développement des maladies chroniques du foie. La voie de signalisation 3BP2-Syk régule d’importants processus au sein des cellules de l’immunité innée et adaptative ainsi que dans les hépatocytes. Nous avons étudié ici la contribution relative de la protéine adaptatrice 3BP2 et de la kinase Syk qui la phosphoryle dans le développement et la sévérité de l’hépatite chronique dans un contexte de NAFLD.

Patients et méthodes / ou matériel et méthodes : Le niveau d’expression hépatique de 3BP2 et de Syk a été évalué chez des souris C57Bl/6 soumises à un régime riche en graisse (HFD) ou déficient en méthionine et en choline (MCDD) et chez des patients obèses présentant des NAFLD diagnostiquées sur biopsies hépatiques (n=33). Le rôle de 3BP2 et de Syk dans les maladies hépatiques chroniques a été évalué dans plusieurs lignées de souris : a) souris Sh3bp2KO et souris invalidées pour Syk spécifiquement dans les cellules myéloïde (mSykKO) soumises à un régime standard ou MCDD et b) les souris chérubiques homozygotes présentant une activation constitutive de la voie 3BP2 exprimant (souris Sh3bp2KI/KI) ou non la kinase Syk dans la lignée myéloïde (souris mSykKO Sh3bp2KI/KI).

Résultats : Dans le foie de souris, l’expression relative de Sh3bp2 est plus élevée dans les hépatocytes tandis que celle de Syk l’est dans les cellules non-parenchymateuses. Leurs niveaux d’expression hépatique sont également corrélés à la gravité de la NAFLD. L’invalidation de Sh3bp2 et la délétion de Syk dans les cellules myéloïdes induisent les mêmes effets protecteurs sur l’inflammation hépatique (nombre de foyers inflammatoires, infiltration de macrophages et de neutrophiles), la souffrance hépatique, l’initiation de la fibrose et sur le stress oxydatif en réponse au MCDD. L’invalidation de Sh3bp2 réduit également la stéatose hépatique associée à une amélioration de bêta-oxydation. Chez les souris chérubiques Sh3bp2KI/KI, l’inflammation chronique induite par la protéine mutée de Sh3pb2 (résistante à la dégradation par le protéasome) favorise le développement d’une hépatite, d’une fibrose sévère, d’une augmentation du rapport ASAT/ALAT et de l’expression hépatique de Syk. Chez ces souris, l’invalidation de Syk dans les cellules myéloïdes est suffisante pour prévenir ces lésions hépatiques et ces anomalies biologiques. Chez les patients obèses, l’expression hépatique de SYK est augmentée avec la NASH et corrèle avec l’expression hépatique du marqueur macrophagique CD68.

Conclusion : Collectivement, ces données suggèrent un rôle important de la voie 3BP2-Syk dans la pathogenèse des hépatiques chroniques et permettent de proposer son ciblage comme traitement potentiel de la stéatohépatite.

L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt

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