Les résumés complets seront bientôt en ligne

Session Recherche Fondamentale 01- Mercredi 7 Octobre 2020 - 13h30

Résumé N° : C0_002

Effets paradoxaux de FGF19 sur la pathologie hépatique: protection contre la NASH et action pro-oncogénique

José Ursic-Bedoya* (Montpellier), Carine Chavey (Montpellier), Lucy Meunier (Montpellier), Anthony Lozano (Montpellier), Guillaume Desandre (Montpellier), Anne-Marie Dupuy (Montpellier), Rivière Benjamin (Montpellier), Eric Assénat (Montpellier), Urszula Hibner (Montpellier), Damien Gregoire (Montpellier)

Introduction :  L’hormone Fibroblast Growth Factor 19 (FGF19), sécrétée par l’intestin grêle, régule la synthèse hépatocytaire des acides biliaires (AB) et possède des effets métaboliques pléiotropiques, qui exerceraient un effet protecteur vis à vis de la NASH. Le gène codant pour FGF19 est amplifié dans 7-15% des carcinomes hépatocellulaires (CHC) et cet événement oncogénique serait associé à un mauvais pronostic.

Patients et méthodes / ou matériel et méthodes :  L’expression soutenue de FGF19 dans les hépatocytes de souris C57Bl/6J immunocompétentes a été obtenue par injection hydrodynamique. Cette transfection a été combinée à la surexpression de l’oncogène C-Myc et/ou l’inactivation par CRISPR-Cas9 du suppresseur de tumeurs p53. Des lignées cellulaires dérivant des tumeurs ont été établies et utilisées pour des expériences d’allogreffes orthotopiques. Afin d’étudier l’effet de FGF19 dans un modèle de NASH, les souris ont été soumises à un régime Western Diet (WD, composé de croquettes riches en graisses et cholestérol, et d’eau riche en glucose et fructose). La composition stromale des tumeurs a été analysée par immunohistochimie (IHC) et leur transcriptome par RNAseq. Enfin, nous avons confronté les résultats obtenus dans le modèle murin aux données d’une cohorte prospective de 184 patients suivis pour un CHC de tous stades et étiologies.

Résultats :  Nous obtenons une expression de FGF19 persistante, avec des concentrations circulantes supra-physiologiques et l’inhibition de la voie de synthèse des AB. L’expression de FGF19, seule ou combinée à l’invalidation de p53, ne donne pas de tumeurs après 6 mois. En revanche, la combinaison C-Myc/FGF19, avec ou sans l’invalidation de p53, induit le développement de volumineuses tumeurs moyennement différenciées, d’apparition significativement accélérée par rapport à C-Myc seul ou C-Myc/ CRISPR-p53 (figure). L’effet oncogénique de FGF19 est conforté par l’agressivité des tumeurs résultant d’une greffe orthotopique d’une lignée dérivée d’une tumeur C-Myc/FGF19/CRISPR-p53. Le même protocole a été appliqué aux souris soumises à 6 mois de régime WD. Chez ces animaux, l’expression tumorale de FGF19 a un effet paradoxal : tout en accélérant la croissance tumorale, elle s’accompagne d’une amélioration histologique de la NASH. Des analyses par IHC indiquent que FGF19 agit sur les cellules stromales, notamment en stimulant l’angiogenèse et en diminuant l’infiltration lymphocytaire, ce qui est cohérent avec l’agressivité de ces tumeurs. L’étude transcriptomique est en cours. Les dosages de FGF19 nous a permis d’identifier 12.5% des patients ayant des concentrations sériques supra-physiologiques.

Conclusion :  FGF19 exerce des effets métaboliques hépatoprotecteurs tout en coopérant avec C-Myc pour donner lieu à des CHC de phénotype agressif. Les mécanismes moléculaires et cellulaires de ce double effet sont en cours d’étude.

L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt

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