Les résumés complets seront bientôt en ligne

Session Clinique 01- Jeudi 8 Octobre 2020 - 08h05

Résumé N° : C0_012

Une hyperactivation de la protéine YAP dans les hépatocytes module la régénération et l’inflammation au cours de l’hépatite alcoolique

Mohamed Bousaleh* (Lille), Alexandre Louvet (Lille), Emmanuel Boleslawski (Lille), Viviane Gnemmi (Lille), Guillaume Lassailly (Lille), Stéphanie Truant (Lille), Maggiotto François (Lille), Line Carolle Ntandja Wandji (Lille), Florent Artru (Lille), Emilie Anglo (Lille), Françoise Dubois-Chevalier (Lille), Sébastien Dharancy (Lille), Jérôme Eeckhoute (Lille), Philippe Mathurin (Lille), Laurent Dubuquoy (Lille)

Introduction : L’hépatite alcoolique (HA) est une maladie grave et complexe dont la pathogenèse est mal connue en raison de la difficulté d’accès aux prélèvements de patients, et au manque de modèles animaux pertinents. Elle est caractérisée par un profil inflammatoire particulier avec un important infiltrat de polynucléaires neutrophiles (PNN). Récemment notre groupe a montré une activation anormale du facteur de transcription YAP au niveau des hépatocytes des patients HA. Notre objectif était de caractériser les conséquences physiopathologiques de l’activation hépatocytaire de YAP au cours de l’HA.

Patients et méthodes / ou matériel et méthodes : Ce projet est une étude translationnelle utilisant des échantillons de foie prélevés sur des explants de patients transplantés pour HA sévère corticorésistante (n= 28), pour cirrhose liée à l’alcool (Cirrh, n= 20) ou provenant de foies sains de patients (Ctrl = 19) opérés pour résection de métastases. Cette étude bénéficie de l’accord du comité d’éthique hospitalo-universitaire (CPP14/67). Les hépatocytes YAP positifs de foies de patients HA ont été isolés par microdissection laser. Leurs profils transcriptomiques réalisés par RNA Seq ont été comparés aux hépatocytes de patients cirrhotiques et contrôles. Les conséquences de l’hyperactivation de YAP ont été évaluées in vivo dans un modèle murin d’alcoolisation de type « Lieber De Carli » et dans un modèle de régénération hépatique après intoxication au tétrachlorure de carbone (CCl4).

Résultats : L’analyse transcriptomique issue de la microdissection laser des hépatocytes d’HA montrait un important défaut des gènes marquant l’identité hépatocytaire. De manière inattendue, l’expression des chimiokines CXCL5, CXCL8 et CXCL1 (Log2 FC 4.83 ; 3,80 ; 3,67 respectivement), conduisant à l’infiltration par les PNN, était fortement induite (top 10 des gènes les plus induits dans les hépatocytes d’HA vs Cirrh et Ctrl). Afin de modéliser l’hyperactivation de YAP dans l’HA, des souris surexprimant un YAP constitutivement activé étaient soumises à un protocole d’alcoolisation. Les souris montraient une dédifférenciation des hépatocytes qui exprimaient des marqueurs biliaires SOX9 (p=0,02) et HNF1b (p=0,04). Des infiltrats inflammatoires, et des zones de nécroses étaient observées en association avec une induction de l’expression de cytokines inflammatoires. Dans le modèle de régénération au CCl4, la surexpression hépatocytaire de YAP était associée à une diminution significative d’incorporation de BrdU (-77% ; p

Conclusion : Cette étude identifie la protéine YAP comme un régulateur de l’identité hépatocytaire capable d’altérer la régénération et de favoriser les processus inflammatoires au cours de l’HA. Son hyperactivation dans l’hépatocyte induit sa dédifférenciation, bloque sa prolifération et de produit de nombreuses chimiokines inflammatoires. L’ensemble de ces résultats identifie la proteine YAP comme un acteur majeur de l’HA et donc une nouvelle cible thérapeutique pour la prise en charge des patients.

Remerciements: Les auteurs remercient l’AFEF, la région Haut de France et le NIAAA pour leur soutien financier.

L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt

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