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Session Recherche Fondamentale 02- Jeudi 8 Octobre 2020 - 11h30

Résumé N° : C0_013

Une Imagerie métabolique des cancers primitifs du foie basée sur leur addiction à la Choline permet de prédire leur oncogénotype, et de proposer une piste thérapeutique

Sabine Colnot* (Paris), Angélique Gougelet (Paris)

Introduction : L’imagerie tumorale par Tomographie par Émission de Positons (TEP) permet leur diagnostic et l’évaluation d’addictions métaboliques. Dans le Carcinome Hépatocellulaire (CHC), la TEP basée sur l’addiction au glucose radio-tracé Fluoro-deoxyglucose (FDG) n’est pas la méthode de choix. Une alternative a proposé une TEP utilisant la 18Fluoro-Choline (FCh). La choline est un nutriment essentiel capté par le foie, à l’origine de la voie de la bétaïne, pourvoyeur de groupements méthyle pour les réactions de méthylation, et des phospholipides notamment nécessaires aux membranes.

Patients et méthodes / ou matériel et méthodes : Nous nous intéressons au tiers des CHC présentant une mutation activatrice CTNNB1 codant la beta-caténine. Nous avons réalisé un crible métabolomique et transcriptomique sur un modèle préclinique de souris génétiquement modifiées développant ce type de tumeurs (Apcko), que nous avons soumis à un double TEP FDG et FCh. Nous avons également réalisé des études de flux métabolique à partir de prélèvements tumoraux de ces souris pour évaluer le destin cellulaire d’une administration de choline radio-marquée.
Nous avons analysé de manière rétrospective deux cohortes de patients porteurs de CHC qui avaient subi un double TEP FDG et FCh, et avons annoté le statut mutationnel de ces 49 tumeurs, ainsi que leur profil transcriptionnel.
Enfin, nous avons privé nos souris transgéniques développant des tumeurs de choline alimentaire et avons évalué comment cela impactait le développement tumoral.

Résultats : Le crible métabolomique/transcriptomique de souris présentant une activation aberrante de la signalisation beta-caténine dans le foie a révélé une dérégulation importante du métabolisme de la choline. Il y avait une captation accrue de choline dans ces foies, liée à la surexpression du transporteur OCT3. Cette captation accrue entrainait une accumulation de phosphatidylcholine dans le foie, de phospholipides dérivés, et la choline contribuait activement à l’hyperméthylation de l’ADN tumoral et hépatique engendrée par la suractivation de la voie beta-caténine.
Dans les CHC humains, nous avons pu discriminer les CHC présentant une mutation CTNNB1 des CHC non-mutés par leur fixation accrue de FCh au TEP, s’accompagnant également d’une surexpression de OCT3, contrairement aux CHC non-mutés qui ne présentaient pas cette fixation accrue de FCh en intra-tumoral. La TEP FDG n’était pas discriminante, eu égard à l’oncogénotype.
Finalement la privation en choline alimentaire chez la souris réduit dans le foie activé beta-caténine le niveau de méthylation de son ADN et limite la prolifération des hépatocytes. La restriction en choline freine ou fait régresser les tumeurs Apcko, suivies par échographie.

Conclusion: Nous avons démontré la valeur de la TEP FCh pour prédire un oncogénotype CTNNB1-muté dans le CHC humain. Nous avons également montré qu’une restriction en choline alimentaire pouvait être une poste thérapeutique spécifique des CHC humains présentant une activation de la voie beta-caténine.

Remerciements : Nous remercions les co-auteurs de la publication résultant de ces travaux: Chiara Sartor 1,2*, Nadia Senni 2*, Julien Calderaro 3, Laetitia Fartoux 4, Marie Lequoy 4, Dominique Wendum 4, Jean-Noël Talbot 5, Aurélie Prignon 5, Julia Chalaye 3, Sandrine Imbeaud 6, Jessica Zucman-Rossi 6, Thierry Tordjmann 7, Cécile Godard 1,2, Pascale Bossard 2, Olivier Rosmorduc 4, Giuliana Amaddeo 3
1 Centre de Recherche des Cordeliers, Equipe Colnot Labellisée Ligue Contre le Cancer, INSERM Paris ;
2 Institut Cochin, INSERM, Paris ;
3 Hôpital Universitaire Henri Mondor, Créteil ;
4 Hôpital St-Antoine, Paris ;
5 Hôpital Tenon, Paris ;
6 Centre de Recherche des Cordeliers, Equipe Zucman-Rossi, INSERM Paris.
7 INSERM U1174, Université Paris Sud, Orsay ;

Références : Gougelet, A., Sartor, C., Senni, N., Calderaro, J., Fartoux, L., Lequoy, M., Wendum, D., Talbot, J.N., Prignon, A., Chalaye, J., Imbeaud, S., Zucman-Rossi, J., Tordjmann, T., Godard, C., Bossard, P., Rosmorduc, O., Amaddeo, G., and Colnot, S. (2019). Hepatocellular Carcinomas With Mutational Activation of Beta-Catenin Require Choline and Can Be Detected by Positron Emission Tomography. Gastroenterology 157, 807-822.

L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt

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