Les résumés complets seront bientôt en ligne

Session Recherche Fondamentale 02- Jeudi 8 Octobre 2020 - 11h30

Résumé N° : C0_014

La Monoacylglycerol lipase favorise la régénération hépatique en reprogrammant le métabolisme lipidique des macrophages et des hépatocytes

Manon Allaire* (Paris), Rola Al Sayegh (Paris), Morgane Mabire (Paris), Matthieu Siebert (Paris), Jinghong Wan (Paris), Benjamin Morin (Paris), Habib Aida (Paris), Maude Le Gall (Paris), Sophie Lotersztajn (Paris), Hélène Gilgenkrantz (Paris)

Introduction : La Monoacylglycérol lipase (MAGL) est une enzyme qui reprogramme le métabolisme lipidique en dégradant les monoglycérides en acides gras libres, notamment l’acide arachidonique. Notre équipe a récemment montré les propriétés pro-inflammatoire et pro-fibrogéniques de la MAGL dans le foie. L’objectif de ce travail a été d’étudier l’impact de la MAGL sur la régénération hépatique et d’évaluer la contribution despective de la MAGL dans les hépatocytes et les celulles immunitaires (lymphocytes et macrophages).

Patients et méthodes / ou matériel et méthodes : La régénération hépatique a été induite par deux approches: l’hépatectomie partielle des 2/3 (PH) et l’agression toxique par injection aigue intrapéritonéale de tétrachlorure de carbone (CCL4). Des souris dont la MAGL a été invalidée génétiquement (MAGL-/-) ou inhibée pharmacologiquement à l’aide du MJN110 ont été utilisées. Nous avons également étudié la régénération chez des souris présentant une invalidation spécifique de la MAGL dans la lignée myéloide (MAGLMye-/-), dans les lymphocytes T (MAGLLympho-/-) ou dans les hépatocytes MAGLHep-/-). Des études in vitro ont été menées sur des macrophagesdérivés de la moelle osseuse (BMDM) et sur des hépatocytes primaires.

Résultats : Les souris présentant une invalidation globale de la MAGL, ou exposées à l’inhibiteur pharmacologique MJN110 présentaient un délai de régénération hépatique dans les deux modèles attesté par un nombre inférieur d’hépatocytes ayant incorporé le BrdU et une expresion réduite de la cycline A dans le foie des animaux. Un délai de régénération était également observé chez des souris portant une délétion spécifique de la MAGL dans les hépatocytes ou dans les cellules myéloides. En revanche, aucun défaut de régénération n’était noté chez les souris MAGLLympho-/-.
Le retard de régénération des souris MAGLHep-/- était associé à une prolifération diminuée et une production plus faible de Prostaglandine E2 (PGE2) par les hépatocytes invalidés pour la MAGL par rapport aux hépatocytes contrôles. En accord avec ces données, la prolifération des hépatocytes MAGLHep-/- était restaurée par l’addition de PGE2.
Chez les souris MAGLMye-/-, le défaut était associé à une diminution de la production hépatique de TNF aux temps précoces de la régénération. De plus, les BMDM isolés de souris MAGLMye-/- ou de souris de type sauvage exposées au MJN110 présentaient une sécrétion de TNF réduite par rapoort à leur témoin respectif après stimulation au LPS.

Conclusion : L’inhibition de la MAGL est associée à une altération de la régénération hépatique, qui résulte à la fois d’un effet direct sur les hépatocytes et d’un effet indirect sur les macrophages. Ces résultats mettent en évidence les propriétés pro-régénératives de la MAGL dans le foie.

L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt

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