Les résumés complets seront bientôt en ligne

Session Recherche Fondamentale 02- Jeudi 8 Octobre 2020 - 11h30

Résumé N° : C0_016

Rôle de FAT10/UBD dans le développement et la progression de la NASH: impact sur la dégradation/(dé)activation de PPARa

Ludivine Clavreul* (Lille), Alexia Cotte (Lille), Lucie Bernard (Lille), Joël Haas (Lille), Nathalie Hennuyer (Lille), An Verrijken (Anvers), Van Gaal Luc (Anvers), Sven Francque (Anvers), Guillaume Lassailly (Lille), Bart Staels (Lille), Irène Paumelle (Lille)

Introduction : PPARα est un récepteur nucléaire jouant un rôle clé dans la prévention de la stéatohépatite non-alcoolique (NASH). Cependant, son expression hépatique est diminuée lors de la progression de la maladie sans que les mécanismes impliqués soient identifiés. FAT10 est une protéine « ubiquitin–like » modulant la dégradation, stabilité ou activité de ses substrats et est surexprimée lors de la NASH. Ce projet vise à déterminer les mécanismes impliquant FAT10 dans la régulation de PPARα et dans la progression de la NASH.

Patients et méthodes / ou matériel et méthodes : L’expression de FAT10 au cours du développement de la NASH a été étudiée in vivo dans les foies de souris sous régime déficient en choline, enrichi en cholestérol, en glucose et en fructose (CDAAHFHSHC) pendant 2 et 5 semaines puis corrélée aux scores NAS et à l’expression de PPARα par qPCR et histologie. L’impact de la modulation de l’expression de FAT10 sur la régulation de PPARα a été étudié sur une lignée d’hépatocytes humains (HepG2) via l’utilisation de cytokines pro-inflammatoires, de plasmides de surexpression transitoire ou de si-ARN. L’expression de FAT10 et de PPARα a été mesurée par qPCR et Western Blot. L’impact de FAT10 sur l’accumulation de gouttelettes lipidiques et sur la bêta-oxydation a été étudié par marquage BODIPY et par la technique Seahorse. Enfin, l’interaction PPARα-FAT10 a été étudiée in vivo et in vitro par co-immunoprécipitation et Proximity Ligation Assay.

Résultats : Les résultats in vivo montrent que l’expression de FAT10 est augmentée dans les foies de souris développant une NASH induite par le CDAAHFHCHS après 2 ou 5 semaines, et est inversement corrélée avec l’expression de PPARα validant nos données obtenues chez l’homme. In vitro, l’induction de l’expression de FAT10 diminue l’expression de PPARα et de ses gènes cibles et augmente la formation de gouttelettes lipidiques dans les HepG2. A l’inverse, une diminution de l’expression de FAT10 par un si-ARN augmente l’expression de PPARα et de ses gènes cibles confirmant la corrélation négative observée précédemment dans les hépatocytes. L’inhibition de FAT10 favorise aussi la bêta-oxydation et limite la formation de gouttelettes lipidiques de manière PPARα dépendante suggérant un impact de FAT10 sur le métabolisme des lipides dans les hépatocytes via PPARα. Enfin, l’analyse du mécanisme d’action de FAT10 sur PPARα montre que FAT10 interagit avec PPARα dans les HepG2 mais aussi dans les foies des souris sous CDAAHFHCHS. FAT10 pourrait donc favoriser la dégradation et/ou la déactivation de PPARα et contribuer au développement et à la progression de la NASH.

Conclusion : La surexpression de FAT10 observée dans nos modèles de NASH semble moduler le métabolisme des lipides dans les hépatocytes via l’inhibition de la voie PPARα. Le mécanisme d’action de FAT10 dans ce contexte semble passer par l’interaction FAT10-PPARα dans les hépatocytes in vivo et in vitro.

Remerciements : Antonino Bongiovanni (Université de Lille, CNRS, Inserm, CHU Lille, Institut Pasteur de Lille, US 41 – UMS 2014- PLB)
Céline Ghereeart (Université de Lille, INSERM, CHU Lille, Institut Pasteur de Lille, U1011-EGID)

L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt

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