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Poster - Jeudi 8 Octobre 2020

Résumé N° : P_021

Induction de la réponse hépatocellulaire au stress du réticulum endoplasmique : comparaison de l’infection par le virus de l’hépatite C, de l’exposition à l’alcool et de la combinaison des deux stress en hépatocytes humains primaires

Céline Hernandez (Paris), Etienne B. Blanc (Paris), Véronique Pène (Paris), Béatrice Le Grand (Paris), Maxime Villaret* (Paris), Lynda Aoudjehane (Paris), Carpentier Arnaud (Paris), Filomena Conti (Paris), Yvon Calmus (Paris), Hélène Rouach (Paris), Ali Rosenberg (Paris)

Introduction : Causes majeures d’hépatopathies chroniques, l’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) et l’abus d’alcool coexistent souvent chez un même patient. La réponse au stress du réticulum endoplasmique (UPR), dont les conséquences peuvent aller du retour de l’homéostasie cellulaire au déclenchement de l’apoptose, est impliquée dans un nombre croissant de maladies. Or son induction par le VHC fait débat. Ici nous avons utilisé notre modèle d’infection en hépatocytes humains primaires (HHP) pour réexaminer l’impact du VHC sur l’UPR et le comparer à celui de l’éthanol et des deux stress combinés.

Patients et méthodes / ou matériel et méthodes : Des HHP de différents donneurs ont été infectés par le virus JFH1 et/ou exposés à l’éthanol (100 mM) sur une période de 2 semaines. Dans les expériences comparant le VHC et l’éthanol en présence d’un stress additionnel, la thapsigargine (300 mM) a été ajoutée durant les 4 h pré-récolte. A différents jours de culture, l’induction des gènes-clés des différentes branches de l’UPR (RT-qPCR) et la réplication du génome du VHC (RT-qPCR du brin négatif) ont été quantifiées.
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Résultats : Dans les HHP, l’infection par le VHC et l’exposition à l’éthanol entrainaient une augmentation significative, durable sur les 2 semaines, de l’expression de l’ensemble des gènes-clés de l’UPR. Cependant, la réponse différait quantitativement (induction plus modeste pour le VHC que pour l’éthanol), et qualitativement. En effet, en présence de thapsigargine, un puissant inducteur de stress, l’éthanol exacerbait l’activation des gènes pro-apoptotiques, tandis que le VHC tendait plutôt à limiter l’induction de marqueurs-clés de l’UPR. Enfin, l’UPR induite par la combinaison de l’éthanol et du VHC était comparable à celle induite par l’éthanol seul, à l’exception de trois gènes pro-survie dont l’expression était augmentée de manière sélective par le VHC. Fait remarquable, la réplication du génome du VHC était maintenue à des niveaux similaires dans les HHP exposés au stress additionnel conféré par l’éthanol.

Conclusion : Dans le modèle pertinent des HHP, l’infection par le VHC et l’exposition à l’alcool activent toutes les deux l’UPR hépatocellulaire. Cependant, le VHC, contrairement à l’éthanol, manipule l’UPR dans le sens d’une réponse cytoprotectrice, ce qui apparaît comme une stratégie virale pour maintenir sa propre réplication.

L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt

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