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Résumé N° : PP_001

La combinaison de traitement associant un anti-PDL1 au lenvatinib favorise le recrutement de lymphocytes T CD8+ et réduit le déveleoppement du carcinome hépatocellulaire

Aurélie Rodrigues* (Créteil), Cong Trung Nguyen (Créteil), Camilia Machou (Créteil), Julien Calderaro (Créteil), Arthur Brouillet (Créteil), Annemilai Tijeras-Raballand (Paris), Rousseau Benoit (Créteil), Jean-Michel Pawlotsky (Créteil), Alain Luciani (Créteil), Fouad Lafdil (Créteil)

Introduction : Les options thérapeutiques pour les carcinomes hépatocellulaires non résécables sont majoritairement basées sur l’utilisation d’inhibiteurs multikinases en première ligne avec une efficacité limitée. L’étude récente IMbrave150 de phase 3 combinant l’atezolizumab (anti-PD-L1) au bevacizumab (anti-VEGF) représente une stratégie d’immunothérapie prometteuse de première ligne dans le traitement du CHC, améliorant la survie sans récidive dans 30% des cas. Dans cette étude nous proposons de tester l’efficacité de la combinaison de traitement associant un anti-PD-L1 au Lenvatinib in vivo.

Patients et méthodes / ou matériel et méthodes : Le premier modèle murin de CHC est un modèle chimiquement induit par une injection unique d’un carcinogène, le diéthylnitrosamine (DEN) à 15 jours de vie, suivie d’injections 2 fois/semaine de tétrachlorométhane (CCl4) pendant 14 semaines entrainant le développement d’une fibrose. Dans le second modèle, des souris transgénique ASV-B (AFR Oncology) exprimant l’antigène grand T sous le promoteur spécifique du foie l’anti-trombine III, développent spontanément des tumeurs hépatiques macroscopiques à 12 semaines de vie et des carcinomes diffus à 16 semaines de vie. Dans ces 2 modèles les souris ont été traités par un gavage journalier de Lenvatinib (5mg/kg) et par des injections d’anticorps anti-PD-L1 (BioxCell, BE0101) ou de l’isotype contrôle (BioxCell, BE0090) 2 fois/semaine pendant 5 et 6 semaines, respectivement. L’infiltration de lymphocytes T CD8+ est quantifiée par qPCR et FACS.

Résultats : Dans le modèle DEN/CCl4 : l’anti-PDL1 seul ne modifie pas le ratio poids du foie/poids du corps, alors que l’ajout de traitement au Lenvatinib réduit ce ratio, (anti-PD-L1 vs. anti-PD-L1+Lenvatinib : médiane 7,28 vs. 5,80, p=0,02, 9 vs. N=4 souris/groupe). Le nombre total de nodules est diminué chez les souris double traitées en comparaison aux simples traitements. Dans le modèle ASV-B : le traitement par anti-PDL1 seul ne modifie pas le ratio poids du foie/poids du corps. En revanche, la combinaison anti-PD-L1+Lenvatinib réduit significativement ce ratio. (anti-PD-L1 vs. anti-PD-L1+Lenvatinib : médiane 10,5 vs. 8,83, p = 0,011, N=7 souris/groupe). La surface tumorale (H&E, quantifiée par QuPath) est significativement diminuée dans le groupe double traité en comparaison aux souris traitées par les véhicules ou l’anti-PD-L1 seul (anti-PD-L1 vs. anti-PD-L1+Lenvatinib : médiane 83,2 vs. 54,5%, p=0,016). Par ailleurs, l’expression du gène CD8a est augmentée par le traitement anti-PDL1 seul comparé aux souris contrôles (p=0,033). La combinaison de traitement potentialise l’augmentation de CD8a (p+ dans la condition double traité a été confirmé par FACS (p=0,017 ; 3 souris/groupe).

Conclusion : Le traitement par anti-PD-L1 seul ne modifie pas significativement la progression tumorale en comparaison aux souris contrôles. Cependant, une combinaison de traitement associant des anticorps anti-PD-L1 et du Lenvatinib limite le développement tumoral. Les résultats préliminaires montrent, que cette combinaison de traitements favorise l’infiltration tumorale par des lymphocytes T CD8+ cytotoxiques.

Remerciements : AFR Oncology, AFEF


L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt

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