Mercredi 29 septembre 2021 - 13h30

Résumé N°: CO_01

ADAMTSL5, un oncogène activé épigénétiquement, confère des propriétés tumorales et la résistance aux drogues dans le Carcinome Hépatocellulaire

C. Sequera*, M. Arechederra, A. Abdouni, S. Bazai, F. Cannet, T. Mead, S. Richelme, R. Dono, A. Lozano, D. Gregoire, U. Hibner, D. Allende, S. Apte, F. Maina (Marseille, Cleveland,Montpellier)

Introduction : La forte mortalité des patients atteints de Carcinome Hépatocellulaire (CHC) est en partie due à l’efficacité limitée des drogues actuellement disponibles en clinique1-4; d’où la nécessité d’identifier de nouvelles combinaisons thérapeutiques. Le microenvironnement tumoral, système immunitaire compris, joue un rôle considérable sur l’initiation, la progression et la résistance du CHC, justifiant l’intérêt croissant pour les immuno-modulateurs5-6.
Plusieurs signaux du microenvironnement tumoral, composant la matrice extracellulaire et assurant la communication/l’interaction entre les différents types cellulaires, jouent un rôle essentiel dans le programme tumoral.

Nous avons récemment montré que ADAMTSL5, une glycoprotéine secrétée, non préalablement décrite dans le cancer, joue un rôle clé dans le CHC7.
Patients et méthodes ou matériels et méthodes: La méthylation d’ADAMTSL5 a été étudiée grâce à un séquençage au bisulfite et à partir de bases de données publiques. Notre groupe a généré un modèle murin (Alb-R26Met) qui développe spontanément des tumeurs hépatiques, récapitulant le programme tumoral des patients atteints de CHC (hétérogénéité et résistance aux drogues), tout en maintenant les interactions entre les cellules cancéreuses et le microenvironnement immunitaire8-10. L’expression d’ADAMTSL5 (ARN et protéine) a été évaluée dans notre modèle murin, des échantillons de patients, et des bases de données. Des études fonctionnelles, incluant la synergie de la réduction d’ADAMTSL5 avec la réponse aux drogues pertinentes en clinique, ont été réalisées à la fois dans des modèles cellulaires et in vivo.

Résultats : L’hyper-méthylation des îlots CpG situés dans le corps du gène au niveau du locus d’ADAMTSL511 est corrélé à la surexpression d’ADAMTSL5 dans le CHC humain et murin. Le ciblage de ADAMTSL5 interfère avec les propriétés tumorales des cellules CHC, à la fois in vitro et in vivo. Ceci, grâce à la réduction de plusieurs signaux oncogéniques importants pour le CHC, comme la diminution des niveaux d’expression/phosphorylation des récepteurs à activité tyrosine kinase MET, EGFR, PDGFRβ, IGF1Rβ, et FGFR4. Ce phénomène a été associé à une augmentation significative de la sensibilité des cellules CHC aux drogues pertinentes en clinique (Sorafenib, Lenvatinib, Regorafenib). De plus, la déplétion d’ADAMTSL5 augmente l’expression de AXL, accompagnée d’une sensibilisation au Bemcentinib12.

Conclusion : Dans l’ensemble, nos résultats suggèrent un rôle d’ADAMTSL5 dans le maintien de certaines voies de signalisation oncogéniques, fonctionnellement impliquées dans les propriétés tumorales des CHC et la résistance aux drogues. Nous explorerons la possibilité de potentialiser les effets thérapeutiques des immunothérapies en les
combinant avec : 1) des modulateurs épigénétiques ; 2) des drogues utilisées en clinique en sensibilisant les cellules
CHC suite au ciblage d’ADAMTSL5.

L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt

Remerciements : Ce travail a été financé par la Fondation de France, l’Association pour la Recherche sur le Cancer, le GEFLUC – Les Entreprises contre le Cancer, la SATT Sud-Est, et est partiellement soutenu par des fonds de recherche de l’Institut National du Cancer, la Région Provence-Alpes-Côte d’Azur, et le Canceropôle Provence-Alpes-Côte d’Azur. C.S. a bénéficié d’une bourse post-doctorale de la FRM.

 

Références : 1. Llovet, J. M., Villanueva, A., Lachenmayer, A. & Finn, R. S. Advances in targeted therapies for hepatocellular carcinoma in the genomic era. Nat Rev Clin Oncol 12, 408-424, doi:10.1038/nrclinonc.2015.103 (2015).
2. Llovet, J. M. & Hernandez-Gea, V. Hepatocellular Carcinoma: Reasons for Phase III Failure and Novel Perspectives on Trial Design. Clinical Cancer Research 20, 2072-2079, doi:10.1158/1078-0432.Ccr-13-0547 (2014).
3. Sprinzl, M. F. & Galle, P. R. Current progress in immunotherapy of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 66, 482-484, doi:10.1016/j.jhep.2016.12.009 (2017).
4. Montironi, C., Montal, R. & Llovet, J. M. New Drugs Effective in the Systemic Treatment of Hepatocellular Carcinoma. Clin Liver Dis (Hoboken) 14, 56-61, doi:10.1002/cld.796 (2019).
5. Zhang EL, Zhang ZY, Li J, Huang ZY. Complete Response to the Sequential Treatment with Regorafenib Followed by PD-1 Inhibitor in a Sorafenib-Refractory Hepatocellular Carcinoma Patient. Onco Targets Ther. 2020 Dec 4;13:12477- 12487. doi: 10.2147/OTT.S284092. PMID: 33311988; PMCID: PMC7727032.
6. Yang X, Shi J, Chen X, Jiang Y, Zhao H. Efficacy of Cabozantinib and Nivolumab in Treating Hepatocellular Carcinoma with RET Amplification, High Tumor Mutational Burden, and PD-L1 Expression. Oncologist. 2020 Jun;25(6):470-474. doi: 10.1634/theoncologist.2019-0563. Epub 2020 Feb 26. PMID: 32100934; PMCID: PMC7288626.
7. Bader HL, Wang LW, Ho JC, Tran T, Holden P, Fitzgerald J, Atit RP, Reinhardt DP, Apte SS. A disintegrin-like and
metalloprotease domain containing thrombospondin type 1 motif-like 5 (ADAMTSL5) is a novel fibrillin-1-, fibrillin-2- and heparin-binding member of the ADAMTS superfamily containing a netrin-like module. Matrix Biol. 2012 Sep-Oct;31(7-8):398-411. doi: 10.1016/j.matbio.2012.09.003. Epub 2012 Sep 23. PMID: 23010571; PMCID: PMC3546522.
8. Fan Y., Bazai S.K., Daian F., Arechederra M., Richelme S., Temiz N.A., Yim A., Habermann B.H., Dono R., Largaespada
D.A., Maina F. Evaluating the landscape of gene cooperativity with RTKs in liver tumorigenesis. Journal of Hepatology, 70(3): 470-482 (2019). PMID: 30529386.
9. Fan Y., Arechederra M., Richelme S., Daian F., Novello C., Caldero J., Di Tommaso L., Morcrette G., Rebouissou S., Donadon M., Morenghi E., Zucman-Rossi J., Roncalli M., Dono R., Maina F. A Phosphokinome-based screen uncovers new drug synergies for cancer driven by liver-specific gain of non-oncogenic RTKs. Hepatology, 66(5):1644-1661 (2017).
PMID: 28586114.
10. Fan Y., Richelme S., Avazeri E., Audebert S., Helmbacher F., Dono R., Maina F. Tissue-specific gain of RTK signalling uncovers selective cell vulnerability during embryogenesis. PLoS Genetics, Sep 22;11(9):e1005533 (2015). PMID: 26393505.
11. Arechederra M., Daian F., Yim A., Sehrish S.K., Richelme S., Dono R., Saurin A.J., Habermann B.H., Maina F. Hypermethylation of gene body CpG islands predicts high dosage of functional oncogenes in liver cancer. Nature Communications, 9(1):3164 (2018). PMID: 30089774.
12. Arechederra M., Bazai S., Abdouni A., Sequera C., Mead T.J., Richelme S., Daian F., Audebert S., Dono R., Lozano A., Gregoire D., Hibner U., Allende D., Apte S.S., Maina F. ADAMTSL5 is an epigenetically activated gene that confers tumorigenic properties and drug resistance in hepatocellular carcinoma. Journal of Hepatology, Nov 13:S0168-
8278(20)33758-2 (2020). PMID: 33197513.

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