Mercredi 29 septembre 2021 - 13h54

Résumé N°: CO_03

Différents profils tissulaires d'acylcarnitines comme signatures métabolomiques du carcinome hépatocellulaire humain sur NAFLD selon la sévérité de fibrose

B. Buchard*, N. Samarakoon*, E. Pujos-Guillot, S. Durand, M. Petera, D. Centeno, J. Joubert, A. Demidem, A. Abergel (Clermont-Ferrand)

Introduction : L’incidence et la prévalence de la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) augmentent dans le monde avec la progression de l’obésité et du diabète. La NAFLD devient une cause fréquente de carcinome hépatocellulaire (CHC). Le CHC sur NAFLD peut apparaître en l’absence de fibrose sévère chez 20 à 30% des patients. Cependant, les recommandations actuelles ne sont pas en faveur d’un dépistage systématique dans cette population. L’objectif de cette étude était donc d’identifier les voies métaboliques et d’éventuels biomarqueurs du CHC sur NAFLD (F0F1 vs. F3F4).
Patients et méthodes ou matériels et méthodes: Une stratégie métabolomique non ciblée a été appliquée à deux groupes de CHC sur NAFLD en fonction du degré de fibrose du foie adjacent. Nous avons analysé 56 paires de CHC humains et de tissus non-tumoraux (TNT), dont 28 CHC développés sur fibrose sévère ou cirrhose (CHC-F3F4) et 28 CHC développés sans ou sur fibrose légère (CHC-F0F1). Les extraits tissulaires aqueux ont été analysés par spectrométrie de masse. Le CHC a été comparé à son propre TNT dans ces deux groupes.

Résultats : La comparaison entre le CHC et le TNT dans chaque groupe montre que les acylcarnitines (AC) sont les principaux métabolites discriminants (figure). Les AC permettent le transport des acides gras à travers la membrane mitochondriale en amont de la bêta-oxydation. Dans le CHC-F3F4, il est observé une accumulation d’AC à chaînes longues saturées/mono-insaturées (LCAC, 14-18 carbones) et d’AC à chaînes moyennes (MCAC, 12 carbones), tandis que le taux d’AC à chaînes courtes (SCAC – dérivées du catabolisme des acides aminés branchés (BCAA)) diminue par rapport au TNT. En revanche, le CHC-F0F1 est caractérisé par une augmentation significative et exclusive de LCAC saturées et mono-/poly-insaturées (16-20 carbones) par rapport au TNT.
Nos données sont conformes à des travaux antérieurs (1, 2) identifiant des taux anormaux d’AC dans le CHC secondaire à une inhibition de la carnitine palmitoyl transférase II. Par ailleurs, nos résultats révèlent pour la première fois, sur tissus, des différences dans le métabolisme des AC dans le CHC sur NAFLD en fonction de la sévérité de la fibrose. La diminution observée des SCAC est cohérente avec notre précédente étude basée sur la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire ayant montré une accumulation de BCAA (leucine, isoleucine, valine) dans le CHC-F3F4 (3). D’après les profils discriminants des AC, nos résultats suggèrent une bioénergétique différente dans le CHC selon la sévérité de la fibrose. L’analyse de l’expression génique des enzymes impliquées dans les voies altérées est actuellement réalisée à l’aide d’une réaction en chaîne par polymérase à transcription inverse afin d’étudier ces différents profils.

Conclusion : En conclusion, cette étude met en évidence des profils d’AC distincts correspondant à différentes signatures métabolomiques du CHC sur NAFLD et confirme ainsi l’existence de deux phénotypes métabolomiques en fonction du degré de fibrose du foie adjacent.
L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt

Références : 1. Lu X., Zhang X., Zhang X., et al. Metabolic profiling analysis upon acylcarnitines in tissues of hepatocellular carcinoma revealed the inhibited carnitine shuttle system caused by the downregulated carnitine palmitoyltransferase 2. Mol Carcinog. 2019, 58, 749-759.
2. Fujiwara N., Nakagawa N., Enooku K., et al. CPT2 downregulation adapts HCC to lipid-rich environment and promotes carcinogenesis via acylcarnitine accumulation in obesity. Gut. 2018, 67, 1493-1504.
3. Buchard B., Teilhet C., Samarakoon N., et al. Two Metabolomics Phenotypes of Human Hepatocellular Carcinoma in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease According to Fibrosis Severity. Metabolites. 2021, 11, 54.

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