Mercredi 29 septembre 2021 - 14h06

Résumé N°: CO_04

Carcinome hépatocellulaire et duplication du génome : vers un nouveau biomarqueur de stratification corrélé au pronostic ?

P. Cordier*, S. Caruso, C. Klein, J. Calderaro, J. Zucman-Rossi, C. Desdouets (Paris, Créteil)

Introduction : Le Carcinome Hépatocellulaire (CHC) est la tumeur maligne du foie la plus fréquente et la quatrième cause de mortalité associée au cancer dans le monde. Les essais cliniques s’attachent actuellement à identifier des traitements pharmacologiques systémiques efficaces pour les stades avancés en combinant thérapies ciblées et immunothérapies. Ces efforts sont nuancés par la complexité moléculaire et le fort niveau d’hétérogénéité intra-tumorale des CHC. Il est ainsi capital d’établir de nouveaux biomarqueurs du pronostic et de la réponse aux traitements. La détection des évènements de duplication du génome (polyploïdisation) occupe une place d’intérêt par la relation étroite de ces évènements avec la biologie des cancers et pour le CHC, avec les altérations génétiques sous-jacentes et le pronostic.
Patients et méthodes ou matériels et méthodes: Notre cohorte inclut rétrospectivement n = 123 patients ayant subi une exérèse chirurgicale de leur CHC confirmé histologiquement à l’hôpital Henry Mondor (Créteil). Les critères d’exclusion comprennent : résection sur récidive, métastases extra-hépatiques au diagnostic, traitement anti-cancéreux pré-opératoire, absence de données cliniques ou matériel histologique insuffisant. Après marquage immunofluorescent β-caténine / Pankératine / Hoechst sur coupes histologiques (3 μm), le profil de ploïdie de chaque tumeur a été déterminé en fonction des données de morphométrie nucléaire obtenues par une approche de pathologie digitale haut débit (QuPath et R). Ces profils ont ensuite été confrontés aux données génomiques (Whole-Genome Sequencing), RNA-Seq et aux scores d’infiltrat immunitaire évalués par immunohistochimie.

Résultats : L’approche de pathologie digitale développée sur coupes histologiques a permis d’identifier de manière robuste des CHC faiblement polyploïdes (CHC-FP), des CHC hautement polyploïdes (CHC-PP) et des CHC hétérogènes caractérisés par la présence de clones polyploïdes intra-tumoraux (figure 1). Les CHC-HP apparaissent comme une classe de tumeurs plus proliférantes et de mauvais pronostic par rapport aux CHC-FP. Une signature immunitaire transcriptomique particulière a été mise en évidence pour les CHC-HP avec une surexpression des gènes marqueurs des lymphocytes (T et B), des macrophages et des points de contrôle immunitaire (immune checkpoints). Actuellement, les analyses portent sur l’étude des clones polyploïdes au sein des CHC hétérogènes en combinant leur cartographie sur coupes histologiques couplée à la microdissection laser. Cette hétérogénéité intra-tumorale laisse envisager une possibilité de progression des CHC dépendante de la survenue d’évènements de duplication du génome.

Conclusion : Le profil de ploïdie des CHC et l’hétérogénéité intra-tumorale fournissent des informations précieuses sur le pronostic et le risque de progression. Leur évaluation permettrait de raffiner la stratification des patients et d’identifier les meilleurs candidats à une thérapie ciblée ou une immunothérapie donnée.

L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt

Remerciements : Nos sincères remerciements sont adressés au Centre d’Histologie, d’Imagerie et de Cytométrie (CHIC) du Centre de Recherche des Cordeliers (UMRS1138) et également au plateau technique du Service de Pathologie de l’hopital Henry Mondor (Créteil). Nous remercions par ailleurs le Dr. Cong Trung Nguyen pour son aide dans la constitution de la cohorte et la recherche des informations clinico-pathologiques associées.

 

Références : (1) Yang, J.D., Hainaut, P., Gores, G.J. et al. A global view of hepatocellular carcinoma: trends, risk, prevention and management. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 16, 589–604 (2019).
(2) Craig, A.J., von Felden, J., Garcia-Lezana, T. et al. Tumour evolution in hepatocellular carcinoma. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 17, 139–152 (2020).
(3) Donne, R., Saroul-Aïnama, M., Cordier, P. et al. Polyploidy in liver development, homeostasis and disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 17, 391–405 (2020).
(4) Bou-Nader, M, Caruso, S, Donne, R. et al. Polyploidy spectrum: a new marker in HCC classification. Gut 69, 355–364 (2020).

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