Mercredi 29 septembre 2021 - 14h18

Résumé N°: CO_05

GNS561 un inhibiteur de l’enzyme palmitoyl-protein thioesterase 1 (PPT1) potentialise l’action des anti-PD-1 via une augmentation du CMH-I dans un modèle transgénique d’hépatocarcinome chez la souris

S. Mezouar*, M. Rachid, A. Raballand, E. Bestion, J. Tracz, C. Ansaldi, E. Raymond, P. Halfon (Marseille, Paris)

Introduction : Des études récentes montrent que les inhibiteurs de l’autophagie combinés à des anticorps anti-PD1 améliorent l’activité anti-tumorale. En effet, l’inhibition de l’autophagie a été impliquée dans la restauration de l’expression du complexe d’histocompatibilité majeure de classe (CMH-I) à la surface des cellules cancéreuses favorisant à la fois le chimiotactisme des lymphocytes CD8+ dans la tumeur et l’activation de leur effet anti-tumorale. Dans cette étude, nous avons évalué les effets de GNS561, un inhibiteur de l’enzyme palmitoyl-protein thioesterase (PPT1), en combinaison avec l’anticorps anti-PD1 dans le cancer du foie.
Patients et méthodes ou matériels et méthodes: Un modèle souris immunocompétente transgénique formant spontanément un carcinome hépatocellulaire (ASV-B) a été traité par GNS561 (50mg/Kg, per os, 6 jours/semaine), anti-PD1 (CVP033, 10mg/Kg, intrapéritonéale, deux fois/semaine) ou du diluant comme contrôle. L’angiogenèse tumoral et le volume hépatique étaient surveillés toutes les 4 semaines (échographe Doppler). A la fin de l’expérience (16 semaines), les souris ont été sacrifiées et le foie excisé a été pesé et les macro et micronodules ont été comptabilisés. La présence de lymphocytes CD8+ a été évaluée sur des coupes de foie excisé par immunohistochimie. L’expression du CMH-1 a été évaluée sur des échantillons de tumeurs et sur la lignée d’hépatocarcinome HepG2 humaine traitée par GNS561, par immunofluorescence et cytométrie de flux, respectivement.

Résultats : Nos résultats montrent que le traitement par GNS561 en monothérapie ou en combinaison avec des anti-PD1 présente une forte activité anti-tumorale par rapport au traitement avec l’anti-PD1 seul. On note une diminution significative du volume, du poids (diminution de 36% et 52% avec GNS561 monothérapie et combinaison, respectivement) et du nombre de macronodules (diminution de 58% et 76% avec GNS561 monothérapie et combinaison, respectivement) du foie ainsi qu’une réduction de l’angiogenèse tumorale. Le nombre de macronodules est plus faible dans le groupe combinaison (p<0.01). La densité et la distribution des cellules CD8+ au niveau tumoral sont affectées en présence de GNS561 seul ou en combinaison avec l’anti-PD1. En effet, la population cellulaire CD8+ est significativement augmentée au niveau intranodulaire et sous représentée au niveau perinodulaire. De manière intéressante, l’expression du CMH-I au sein des tumeurs de souris traitées par GNS561 est augmentée par rapport au groupe contrôle (p<0.05). Enfin, l’expression du CMH-I est également augmentée in vitro à la surface des cellules HepG2 traitées par GNS561 de manière dose–dépendant, soulignant la spécificité du composé à moduler l’expression du CMH-1 sur les cellules cancéreuses.

Conclusion : Nos résultats montrent que l’inhibition de PPT1 potentialise l’effet d’une immunothérapie anti-PD1 en augmentant l’expression du CMH-1 et l’effet cytotoxique des lymphocytes CD8+ dans le carcinome hépatocellulaire.

L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt

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