Jeudi 30 septembre 2021 - 11h30

Résumé N°: CO_13

Un régime pauvre en glucides prévient partiellement le phénotype hépatique des souris avec une délétion sélective de l’OGT hépatique

L. Parlati*, P. Ortega-Prieto, F. Benhamed, M. Montabord, T. Issad, C. Postic (Paris)

Introduction : La O-GlcNAcylation (O-GlcNAc) est une modification post-traductionnelle, contrôlée par deux enzymes, l’OGT (O-GlcNAc transférase), qui ajoute une molécule de N-acétylGlucosamine sur les résidus sérine ou thréonine, et l’OGA (O-GlcNAcase), qui l’élimine. L’O-GlcNAc est l’un des principaux effecteurs du métabolisme et contribue de manière significative à la gluco-lipotoxicité hépatique (1). Une étude récente rapporte que les hépatocytes de souris avec une délétion sélective de l’OGT hépatique (OGTΔ) ont une nécroptose massive, une inflammation et une fibrose (2). Notre hypothèse est que, puisque l’OGT est un senseur du glucose, une diminution de l’apport en glucose peut améliorer le phénotype hépatique des souris OGTΔ.
Patients et méthodes ou matériels et méthodes: Nous avons analysé le phénotype hépatique et les paramètres clinico-biologiques, la variation de l’expression des gènes impliqués dans la prolifération, l’inflammation, la fibrogenèse et les voies métaboliques des souris témoins (OGTF) et des souris avec une délétion sélective de l’ogt hépatique 8 semaines après le sevrage avec un régime standard (RS: 72% de glucides, 8% de lipides, 20% de protéines) et un régime faible en glucides compensé par une augmentation des lipides (FGRL: 9% de glucides, 35% de lipides, 20% de protéine). Nous avons utilisé des souris mâles et femelles.

Résultats : Nous avons observé que les souris OGTΔ ne présentent pas de perturbation majeure de l’homéostasie métabolique, quel que soit le régime. En effet, aucune différence significative de l’expression des gènes clés de la gluconéogenèse et de la lipogenèse n’a pu être observée dans le foie des souris OGTΔ par rapport aux témoins, et ceci quel que soit le régime. La glycémie basale et la sensibilité à l’insuline étaient similaires chez les souris OGTΔ et OGTF. Nous avons cependant observé un phénotype hépatique très marqué chez les souris OGTΔ, caractérisé par: une augmentation de la prolifération hépatocellulaire et de l’infiltrat inflammatoire, et le développement d’une fibrose quel que soit le régime utilisé. Fait intéressant, les souris OGTΔ sous régime FGRL, malgré une augmentation des concentrations de triglycérides hépatiques, ont une diminution significative des transaminases et de la phosphatase alcaline sériques suggérant que leur phénotype était moins sévère. En effet, nous avons observé une diminution de l’expression des marqueurs inflammatoires, du stress du réticulum endoplasmique et des dommages à l’ADN (TNFα, CHOP, NQO1, MCP1, pH2AX) et de la cytokine pro-inflammatoire CXCL1 circulante.
Conclusion: La perte de l’OGT hépatique entraîne une altération du cycle cellulaire hépatique et un phénotype hépatique sévère avec inflammation et fibrose. Bien que le régime FGRL n’ait pas prévenu les altérations histologiques hépatiques des souris OGTΔ, il a partiellement inversé certains aspects du phénotype. Nos données suggèrent que la réduction de l’apport en glucose peut empêcher l’effet délétère de la délétion de l’OGT hépatique.
L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt

Références : 1) Guinez C, Filhoulaud G, Rayah-Benhamed F, Marmier S, Dubuquoy C, Dentin R, et al. O-GlcNAcylation increases ChREBP protein content and transcriptional activity in the liver. Diabetes. 2011; 60(5):1399-413.
2) Zhang B, Li MD, Yin R, Liu Y, Yang Y, Mitchell-Richards KA, et al. O-GlcNAc transferase suppresses necroptosis and liver fibrosis. JCI Insight. 2019 Nov 1; 4(21): e127709.

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