Jeudi 30 septembre 2021 - 11h42

Résumé N°: CO_14

L’E3 ubiquitine ligase TRIM21 freine la progression du carcinome hépatocellulaire dans un modèle murin diabétique de stéatohépatite non alcoolique

G. Kara-Ali*, G. Imerzoukène, M. Simoes Eugénio, L. Cano, A. Hamon, H. Hameed, C. Piquet-Pellorce, S. Dion, C. Raguenes-Nicol, J. Zucman-Rossi, M. Samson, J. Le Seyec, MT. Dimanche-Boitrel (Rennes, Paris)

Introduction : TRIM21 (Tripartite motif-containing protein 21) est une E3 ubiquitine ligase décrite comme étant impliquée dans différents processus biologiques importants tels que le cycle cellulaire, la mort cellulaire, l’autophagie et l’immunité. Certaines études montrent qu’une faible expression de TRIM21 peut être associée à un mauvais pronostique dans différents cancers comme le cancer du sein, le cancer colorectal ou encore le carcinome hépatocellulaire (CHC). Cependant les mécanismes impliquant cette E3 ubiquitine ligase au cours de la carcinogenèse restent méconnus. Afin de comprendre son rôle, spécifiquement au cours de la progression du CHC, nous avons utilisé un modèle in vivo de carcinogenèse hépatique dans un contexte de stéatohépatite non-alcoolique (NASH) chez des souris hypoinsulinémiques.

Patients et méthodes ou matériels et méthodes: Des souris C57BL6/J mâles Trim21-KO et leurs congénères Trim21-WT ont été injectés 3 jours après leur naissance avec de la streptozotocine afin d’induire un statut hypoinsulinémique. Après sevrage, ces souris reçoivent un régime alimentaire hyper lipidique et riche en cholestérol (high-fat high-cholesterol diet, HFHCD) pendant 4, 8 ou 12 semaines. Diverses investigations clinicopathologiques, comprenant l’analyse histologique du foie complétée par divers immunomarquages, la mesure des transaminases plasmatiques, la stéatose et la fibrose, ont été réalisées.

Résultats : Les souris Trim21-KO présentent une atteinte hépatique plus importante à 12 semaines de régime HFHCD (transaminases ALAT) par rapport aux souris Trim21-WT. Bien que nous n’observions pas de différence au niveau de la stéatose ou de la fibrose entre les deux génotypes aux différents temps, les souris Trim21-KO présentent un plus grand nombre de lésions nodulaires au niveau du foie à 12 semaines. Par ailleurs en phase initiale de la pathologie, à 4 semaines, une surexpression plus importante de gènes pro-inflammatoires (IL6 ; IFNγ; TNFα) et de gènes de survie (cIAP1 ; cIAP2 ; cFLIP ; XIAP ; Bcl2) est observée dans les foies de souris Trim21-KO. Alors que plus tardivement, à 12 semaines, le taux d’infiltrat immunitaire dans le foie diminue significativement chez ces souris Trim21-KO par rapport à leurs congénères sauvages. Par ailleurs, une analyse transcriptomique sur des tumeurs de patients CHC atteints d’un syndrome métabolique montre que le taux d’expression de TRIM21 est positivement corrélé aux taux d’infiltrats de cellules immunitaires.

Conclusion : L’ensemble de ces résultats montre que l’expression de TRIM21 contribuerait à la mise en place d’un microenvironnement hépatique capable de restreindre le développement de nodules de CHC dans un contexte de NASH.
L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt

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