Jeudi 30 septembre 2021 - 11h54

Résumé N°: CO_15

Rôle fonctionnel du couple récepteur-ligand DNAM-1/CD155 dans l’immunosurveillance du carcinome hépatocellulaire

J. Araujo*, M. Cadoux, S. Caruso, C. Pophillat, S. Pham, J. Zucman-Rossi, C. Desdouets, JP. Couty (Paris)

Introduction: Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est une tumeur grave dont les options thérapeutiques restent très limitées. L’immunothérapie représente une perspective prometteuse bien que seulement 25% des patients atteints de CHC soient éligibles. Par conséquent, une meilleure compréhension des mécanismes d’immunosurveillance est très importante pour développer des stratégies thérapeutiques efficaces. Des travaux émergents démontrent le rôle fondamental du couple récepteur DNAM-1 et son ligand comme système d’immunosurveillance. DNAM-1 est une molécule centrale exprimée par divers effecteurs immunitaires, au carrefour de multiples voies qui convergent vers une surveillance optimale des cellules tumorales. Il est important de noter que l’ablation de DNAM-1 dans des modèles de cancers chez la souris aggrave considérablement la tumorigenèse. La dépendance de ce système dans le contrôle de la croissance tumorale et le traitement de nombreux types de cancers soutient la pertinence majeure de l’étude de DNAM-1 en immuno-oncologie A l’heure actuelle, aucune donnée n’a été apportée quant à son implication dans le CHC.
Dans ce contexte, l’objectif de ce travail est de déterminer son rôle dans la tumorigenèse hépatique chez l’Homme et la souris et s’inscrit dans une perspective d’identification d’une cible originale pour le traitement du CHC par immunothérapie en impliquant ce système.

Patients et méthodes ou matériels et méthodes: Nous avons à notre disposition une cohorte annotée de patients atteints de CHC (n=200) en prenant en compte les altérations génétiques, les caractéristiques cliniques et histopathologiques. Deux modèles murins de CHC associés à la tumorigenèse dépendante de la voie Wnt/béta-caténine sont utilisés: 1)- modèle prénéoplasique ApcΔHep (initiation tumorale), 2)- modèle spontané Lpk-c-myc (mutations CTNNB1) (initiation et progression tumorale). Ce modèle a été croisé avec des souris DNAM-1 déficientes Lpk-c-myc X DNAM-1-KO. Les analyses moléculaires et cellulaires ont été conduites par RNA-Seq, immunohistochimie et cytométrie en flux.

Résultats : Nos résultats montrent 1) – une augmentation transcriptionnelle de CD155 associée à une diminution de celle de DNAM-1 dans les CHC humains, 2) — qu’une faible expression de DNAM-1 dans les CHC est associée à un mauvais pronostic des tumeurs, et que son expression a une valeur prédictive de la survie des patients, 3) – que dans un contexte d’activation oncogénique de la β-caténine, le blocage de CD155, prévient la diminution d’expression de DNAM-1 à la surface des effecteurs hépatiques anti-tumoraux et préserve leur potentiel cytotoxique, 5) – que la délétion de DNAM-1 aggrave la tumorigenèse hépatique avec l’apparition de tumeurs proliférantes, indifférenciées associées à la présence de métastases.

Conclusion : Ensemble, ces données suggèrent que le couple DNAM-1 et son ligand est un acteur essentiel dans l’immunosurveillance du CHC et ouvre à des perspectives innovantes pour l’immunothérapie du CHC.

L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt

Remerciements :  Cancéropole Emergence 2020, Idex Emergence en Recherche Université de Paris

 

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