Jeudi 30 septembre 2021 - 12h06

Résumé N°: CO_16

L'auto-immunité affectant l'arbre biliaire nourrit l'immunosurveillance du cholangiocarcinome

J. Paillet*, C. Plantureux, S. Lévesque, J. Le Naour, G. Stoll, A. Sauvat, P. Caudana, J. Tosello Boari, P. Opolon, L. Fouassier, E. Piaggio, C. Housset, P. Soussan, M. Maiuri, G. Kroemer, J. Pol (Paris)

Introduction : Le cholangiocarcinome (CC) résulte de la transformation maligne des cholangiocytes. La cholangite sclérosante primitive (CSP) et la cholangite biliaire primitive (CBP) sont deux cholangiopathies chroniques. Alors que la CSP mène à une inflammation bien établie qui prédispose au CC, ce dernier n’est presque jamais trouvé dans le contexte auto-immun de la CBP. Nous avons émis l’hypothèse que la CBP pourrait favoriser l’immunosurveillance contre le CC.
Patients et méthodes ou matériels et méthodes: Nous avons adapté deux modèles de cholangite chez la souris et obtenu des lignées cellulaires de CC syngéniques pour des souris immunocompétentes. Les souris CBP, CSP et contrôles ont reçu, soit une injection hydrodynamique de plasmides codant pour des oncogènes afin d’induire un CC orthotopique, soit une greffe en sous-cutané de cellules de CC ou d’autres cellules cancéreuses non relatives au CC, et la croissance de leur tumeur a été suivie. Pour évaluer le rôle des sous-types lymphocytaires ou des cytokines in vivo, nous avons procédé à leur déplétion ou à leur neutralisation en injectant des anticorps spécifiques. La signature génétique immunitaire des échantillons de tissus murins a été analysée par RNA-Seq et RT-qPCR. La polarisation des cellules T a été étudiée par restimulation ex vivo et analyse par cytométrie de flux.

Résultats: Dans les modèles murins précliniques de CSP ou de CBP confrontés à un CC ectopique ou à un modèle induit, la CSP n’a pas affecté la progression de la tumeur, tandis que la CBP a réduit la fréquence de développement du CC et a retardé la cinétique de croissance de la tumeur. Ces effets liés à la CBP étaient accompagnés d’une augmentation des lymphocytes T helper (Th) et cytotoxiques (Tc) de type 1 dans le foie, le CC et les ganglions drainant la tumeur. L’effet protecteur de la CBP était spécifique du CC n’ayant pas été observé contre d’autres cancers, y compris le carcinome hépatocellulaire. La déplétion des cellules T CD4+ et CD8+ (séparément ou en combinaison), ainsi que la neutralisation de la cytokine Th1/Tc1 IFNγ ont atténué l’effet anti-CC de la CBP. De manière plus surprenante, la protection de la CBP contre le développement du CC était également altérée par la déplétion des cellules B ou la neutralisation de la cytokine Th2/Tc2 IL4. A noter que les médiateurs de la réponse immunitaire de type 2 étaient également plus abondants dans le foie, la tumeur de CC et les ganglions lymphatiques drainant la tumeur des animaux CBP. En revanche, la neutralisation de l’IL17 n’a pas aboli l’activité antitumorale associée à la CBP.

Conclusion: Dans l’ensemble, ces résultats mettent en évidence un chevauchement mécanistique entre l’auto-immunité et l’immunosurveillance du cancer. Nous pensons que ce projet permettra non seulement d’améliorer notre compréhension de l’immunosurveillance du CC mais aussi de contribuer à la conception de nouvelles stratégies immunothérapeutiques et immunoprophylactiques contre cette pathologie maligne.

L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt

Remerciements: Nous remercions l’association albi et l’AFEF pour avoir contribué financièrement aux recherches menées durant ce projet.

Fermer le menu