COMMUNICATIONS AFFICHÉES AFEF 2021

Résumé N° : PO_01

Profil d’expression des sous-unités du complexe eIF3 dans la carcinogenèse hépatique

M. Bouchecareilh, A. Jabouille* (Bordeaux)

Introduction : La régulation de la synthèse protéique a émergé ces dernières années comme un acteur majeur de la croissance tumorale(1). En effet, les cellules tumorales sont capables de s’adapter à de nombreux stress en modulant rapidement leur protéome indépendamment de la synthèse d’ARNm de novo. Parmi tous les facteurs d’initiation de la traduction (eIFs), eIF3 est le plus imposant (800 kDa) et comprend 13 sous-unités protéiques non identiques (eIF3a à eIF3m) (2, 3). Cette complexité structurelle fait d’eIF3 une plateforme moléculaire coordonnée à partir de laquelle ses sous-unités constituent des entités spécialisées capables d’induire ou de bloquer une myriade de voies de traduction non canoniques (4, 5). Ainsi, certaines de ces sous unités ont récemment été identifiées comme stimulant la traduction spécifique de certains ARNm en condition physiologique mais aussi pathologique tel que le cancer (6, 7). Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est le quatrième cancer le plus létal dans le monde. Diagnostiqué généralement à un stade avancé, les outils thérapeutiques pour sa prise en charge, alliant inhibiteurs de récepteurs à tyrosine kinases et plus récemment immunothérapie anti-angiogénique, se heurtent à une résistance importante(8). L’identification de nouvelles cibles thérapeutiques reste donc une priorité.
Notre travail étudie l’hypothèse selon laquelle le complexe eIF3 et plus particulièrement certaines sous-unités retrouvées dérégulées dans les cancers joueraient un rôle majeur dans la traduction d’oncogènes ou de régulateurs de la réponse immunitaire induisant et/ou stimulant le développement du CHC. Dans le cadre d’une étude exploratoire, nous avons étudié les niveaux d’expression des sous-unités d’eIF3 lors du développement du CHC.

Patients et méthodes ou matériels et méthodes : Pour cela, les données d’expression géniques provenant du TCGA et de la littérature ont été analysées. De plus, des expériences de mesure de l’expression d’ARNm par qPCR et de protéines par western blot ont également été réalisées sur des échantillons biologiques (patients et lignées cellulaires) récapitulant la pathogenèse du CHC.

Résultats : Nous montrons que parmi toutes les sous-unités, seule eIF3h est induite durant les phases précoces de la carcinogenèse hépatique chez les patients ainsi que dans nos modèles cellulaires au niveau ARNm et protéique et sont corrélés à un mauvais pronostic clinique. De plus, eIF3h est aussi surexprimé dans quatre des six sous-types de CHC décrits (G1, G3, G5, G6) ayant des signatures mutationnelles différentes. Enfin, la surexpression d’eIF3h dans des hépatocytes primaires humains stimule leur survie et leur croissance cellulaire.

Conclusion : Nos résultats confirment l’intérêt biologique et clinique d’étudier le rôle d’eIF3h dans le développement du CHC afin d’évaluer son potentiel de cible thérapeutique.

L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt

Références : 1. M. L. Truitt, D. Ruggero, New frontiers in translational control of the cancer genome. Nat Rev Cancer 17, 332 (2017).
2. A. des Georges et al., Structure of mammalian eIF3 in the context of the 43S preinitiation complex. Nature 525, 491-495 (2015).
3. A. Simonetti et al., eIF3 Peripheral Subunits Rearrangement after mRNA Binding and Start-Codon Recognition. Mol Cell 63, 206-217 (2016).
4. J. H. Cate, Human eIF3: from ‘blobology’ to biological insight. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 372, (2017).
5. A. Gomes-Duarte, R. Lacerda, J. Menezes, L. Romao, eIF3: a factor for human health and disease. RNA Biol 15, 26-34 (2018).
6. A. S. Lee, P. J. Kranzusch, J. A. Doudna, J. H. Cate, eIF3d is an mRNA cap-binding protein that is required for specialized translation initiation. Nature 536, 96-99 (2016).
7. J. Choe et al., mRNA circularization by METTL3-eIF3h enhances translation and promotes oncogenesis. Nature 561, 556-560 (2018).
8. M. Kudo, [Systemic therapy for hepatocellular carcinoma:recent advances and future perspective]. Nihon Shokakibyo Gakkai Zasshi 118, 379-399 (2021).

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