COMMUNICATIONS AFFICHÉES AFEF 2021

Résumé N° : PO_05

Interactions entre EZH2 et OGT dans le carcinome hépatocellulaire

M. Thirion*, ML. Plissonnier, V. Alfano, F. Guerrieri, C. Caron De Fromentel, M. Levrero, M. Zeisel (Lyon)

Introduction : Les épidrogues, molécules agissant sur des mécanismes épigénétiques afin de moduler des marques épigénétiques pour réguler l’expression de gènes, sont actuellement évaluées comme thérapies anticancéreuses. L’histone méthyltransférase EZH2 est la sous-unité catalytique du complexe PRC2 apportant la marque H3K27me3 associée à la répression génique. L’expression d’EZH2 est fréquemment augmentée dans les carcinomes hépatocellulaires (CHCs) et corrélée à l’agressivité/mauvais pronostic. L’inhibition pharmacologique d’EZH2 réduit la résistance au sorafénib dans les cellules souches de cancer du foie et potentialise l’activité d’inhibiteurs de points de contrôle immunitaire dans des modèles de souris, suggérant qu’EZH2 pourrait représenter une cible thérapeutique intéressante dans le CHC. L’activité d’EZH2 est régulée par des modifications post-traductionnelles, telles que des phosphorylations par des kinases et la glycosylation par l’O-GlcNAc transférase (OGT). L’expression d’OGT est augmentée dans les tissus tumoraux des patients atteints de CHC. Il a également été rapporté qu’OGT module l’activité enzymatique d’EZH2 et qu’OGT et EZH2 co-répriment des gènes suppresseurs de tumeur dans des cellules de cancer du sein. Ainsi, le but de notre projet est d’identifier les voies associées au cancer modulées par EZH2 et OGT dans le CHC et de caractériser les mécanismes moléculaires sous-jacents.

Patients et méthodes ou matériels et méthodes : L’expression de gènes a été analysée dans des échantillons de tissus hépatiques provenant de 152 patients atteints de CHC et dans des cellules hépatocytaires humaines (HepG2, Huh7) par RT-PCR et la technologie Nanostring nCounter®. Des modifications épigénétiques ont été étudiées après immunoprécipitation de la chromatine suivie de PCR ou séquençage (ChIP-qPCR, ChIP-Seq). L’O-GlcNAcylation d’EZH2 a été analysée par Western blot.

Résultats : Chez les patients atteints de CHC, nous avons montré que l’expression d’OGT et d’EZH2 est augmentée dans le tissu tumoral indépendamment de l’étiologie du CHC. Dans des lignées hépatocytaires humaines, EZH2 est O-GlcNAcylée par OGT et l’extinction d’OGT et d’EZH2 module l’expression de plus de 100 gènes appartenant à des voies associées au cancer. EZH2 et OGT sont recrutées au promoteur de plusieurs gènes qui sont marqués par H3K27m3 et réprimés. Par ailleurs, nous avons identifié des gènes activés par EZH2, dont certains sont co-activés par OGT.

Conclusion : Nos résultats montrent qu’EZH2 et OGT régulent des voies impliquées dans le métabolisme et le cancer dans des cellules hépatocytaires humaines et soulignent le potentiel de cibler EZH2 dans de futures approches thérapeutiques anti-CHC.

L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt

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