COMMUNICATIONS AFFICHÉES AFEF 2021

Résumé N° : PO_22

Optimisation chimique de nouveaux inhibiteurs de cyclophilines dotés de propriétés mitoprotectrices et hépatoprotectrices dans le contexte de l’ischémie-reperfusion hépatique

A. Kheyar*, A. Ahmed-Belkacem, B. Ghaleh, JF. Guichou, D. Morin, JM. Pawlotsky, F. Teixeira-Clerc (Créteil, Montpellier)

Introduction : Les lésions d’ischémie-reperfusion hépatique (IRH) sont une complication majeure d’une occlusion vasculaire survenant lors des chirurgies hépatiques. C’est une cause fréquente de rejet de greffe et de dysfonction hépatique qui affecte la morbi-mortalité post-opératoire. Il est maintenant bien établi que la dysfonction mitochondriale, en particulier la transition de perméabilité mitochondriale (mPT) joue un rôle majeur dans la pathogenèse de l’IRH. La mPT est médiée par l’ouverture du pore de transition de perméabilité mitochondriale (mPTP), un phénomène régulé par la cyclophiline D (CypD). Dans ce contexte, nous avons développé une nouvelle famille d’inhibiteurs de cyclophilines, les SMCypI “”Small Molecule Cyclophilin Inhibitors» (Ahmed-Belkacem A et al., Nat comm 2016). Nous avons récemment démontré que le composé F759 présente des effets mitoprotecteurs et protège des lésions hépatiques in vivo dans un modèle murin d’IRH (Panel et al., Gastroenterology 2019). L’objectif de ce travail est de screener des dérivés du F759 chimiquement optimisés pour améliorer son efficacité.

Patients et méthodes ou matériels et méthodes : Les propriétés mitoprotectrices des dérivés du F759 ont été évaluées sur leur capacité à inhiber l’activité enzymatique peptidyl-prolyl-cis-trans-isomérase (PPIase) de la CypD, à augmenter la capacité de rétention calcique mitochondriale (CRC) et à inhiber le gonflement de mitochondries isolées de foie de souris WT et KO pour la CypD. Les effets hépatoprotecteurs des dérivés du F759 ont été évalués en mesurant la libération de LDH et la viabilité cellulaire de la lignée AML-12 soumise à 4h d’hypoxie suivies de 2h de réoxygénation en présence des SMCypI.

Résultats : La première stratégie d’optimisation chimique du F759 a consisté à réaliser des études de relation structure-activité et a permis d’identifier deux composés, le F836 et le F83236, qui présentent une meilleure capacité à inhiber l’activité PPIase de la CypD et l’ouverture du mPTP. De plus, tout comme le F759, ces derniers sont capables d’augmenter la CRC de mitochondries KO pour la CypD traduisant un effet supplémentaire indépendant de la CypD sur l’ouverture du mPTP. Les SMCypI présentant deux carbones asymétriques, la seconde stratégie d’optimisation chimique du F759 a consisté à séparer les 4 diastéréoisomères des composés F836 et F83236. Les diastéréoisomères S/R des composés F836 et F83236 présentent des propriétés mitoprotectrices supérieures à celles du F759 et à leurs mélanges racémiques et comparables à celles de la cyclosporine A et de l’Alisporivir, deux puissants inhibiteurs de la CypD. Enfin, les composés F836 S/R et F83236 S/R diminuent la libération de LDH et protègent de la mort cellulaire dans un modèle d’hypoxie-réoxygénation in vitro.

Conclusion : Nos résultats identifient des SMCypI dotés de meilleures propriétés mitoprotectrices et hépatoprotectrices que le F759 et pourraient représenter une piste intéressante pour la protection cellulaire dans le contexte de l’IRH.

L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt

Références : Ahmed-Belkacem A, Colliandre L, Ahnou N, Nevers Q, Gelin M, Bessin Y, Brillet R, Cala O, Douguet D, Bourguet W, Krimm I, Pawlotsky JM, Guichou JF. Fragment-based discovery of a new family of non-peptidic small-molecule cyclophilin inhibitors with potent antiviral activities. Nat Commun. 2016. Panel M, Ruiz I, Brillet R, Lafdil F, Teixeira-Clerc F, Nguyen CT, Calderaro J, Gelin M, Allemand F, Guichou JF, Ghaleh B, Ahmed-Belkacem A, Morin D, Pawlotsky JM. Small-Molecule Inhibitors of Cyclophilins Block Opening of the Mitochondrial Permeability Transition Pore and Protect Mice From Hepatic Ischemia/Reperfusion Injury. Gastroenterology. 2019.

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