COMMUNICATIONS AFFICHÉES AFEF 2021

Résumé N° : PO_30

Résultats de Phase 1b des effets de l’inhibition de PPT-1 par la molécule GNS561, chez les patients ayant des tumeurs hépatiques primitives ou secondaires​

T. Decaens*, J. Harding, A. Awada, G. Abou-Alfa, G. Roth, N. Kotecki, C. Dreyer, C. Ansaldi, M. Rachid, S. Mezouar, A. Menut, E. Bestion, V. Paradis, P. Halfon, E. Raymond, P. Merle (Grenoble, New York, Bruxelles, Paris, Marseille, Lyon)i, C. Dreyer, C. Ansaldi, M. Rachid, S. Mezouar, A. Menut, E. Bestion, V. Paradis, P. Halfon, E. Raymond, P. Merle (Grenoble, New York, Bruxelles, Paris, Marseille, Lyon)

Introduction : GNS561 compte parmi la nouvelle génération de médicaments qui bloque la prolifération des cellules cancéreuses en inhibant l’autophagie dans ces cellules de par sa liaison à PPT1 situé à la membrane lysosomale, suite à l’accumulation du médicament dans ces mêmes lysosomes.
Patients et méthodes ou matériels et méthodes: Cette phase 1b, multicentrique ouverte, avec un design d’escalade de dose (3+3) a exploré deux schémas de doses différents : une prise par voie orale 3 fois par semaine (Q3D) et une prise quotidienne, deux fois par jour (BID), chez des patients ayant des tumeurs du foie primaires ou secondaires avancées (NCT03316222). L’objectif primaire était de déterminer la dose recommandée pour la phase 2. Les objectifs secondaires étaient l’évaluation de la tolérance, le recueil des données de pharmacocinétique, de pharmacodynamie et l’activité anti-tumorale du GNS561.

Résultats : Dix-neuf patients ont été inclus et ont été considérés évaluables pour cette étude : 9 patients avec un cholangiocarcinome intra-hépatique (CCA), 7 patients avec un hepatocarcinome (CHC), 2 avec un cancer du pancréas métastatique au foie et 1 avec un cancer colorectal métastatique au foie. L’âge médian était de 60, 89% étaient des hommes et 53% avaient reçu 2 lignes ou plus de chimiothérapies avant l’inclusion. 6 paliers de doses ont été faits de 50mg Q3D à 300mg BID. Il n’y a pas eu de dose toxique limitante reportée. Les effets secondaires reliés au traitement étaient majoritairement digestifs (nausées, vomissements, diarrhées), de grade 1 ou 2. Du fait de la survenue des nausées/vomissements et selon les données de pharmacocinétique obtenues (les concentrations plasmatique et hépatique à la dose de 200mg BID étaient supérieures à celles observées aux doses thérapeutiques en préclinique), la dose recommandée est celle de 200mg BID. GNS561 a montré une bonne biodisponibilité avec des variabilités interindividuelles ainsi qu’une exposition dans le plasma proportionnelle à la dose. Les concentrations de GNS561 s’accumulent après des administrations multiples indiquant une longue demi-vie. Cinq patients (3 CHC et 2 CCA) ont eu une stabilisation de la maladie selon les critères RECIST 1.1, incluant une réponse mineure (-23%). L’analyse de l’expression de PPT-1 dans les biopsies tumorales hépatique (après 1 cycle de traitement) a montré une tendance à la diminution de son expression chez les patients stables en comparaison des patients avec une progression.

Conclusion : La dose recommandée de GNS561 en monothérapie est de 200mg BID par voie orale. Basée sur un profil de tolérance favorable et d’une bonne exposition plasmatique, GNS561 poursuit son développement en Phase 2 en combinaison avec des check-points inhibiteurs, l’inhibition de l’activité autophagique permettant la surexpression du CMH-1 à la surface des cellules tumorales et donc l’infiltration tumorale des effecteurs T cytotoxiques CD8+ dans la tumeur.

L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt

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