Introduction :
L’autophagie est un processus vésiculaire qui permet de dégrader et recycler les protéines et les organites défectueux afin de maintenir l’homéostasie énergétique de la cellule. Elle est dérégulée au cours des maladies chroniques du foie allant de la simple stéatose jusqu’au carcinome hépatocellulaire. Vps34, la PI3-kinase de classe III, joue un rôle majeur dans les étapes d’initiation et de la maturation de ce processus. Cependant le rôle spécifique de cette kinase dans l’homéostasie énergétique, la fonction hépatique et les maladies du foie reste peu connu.

Patients et méthodes / ou matériel et méthodes : 
Nous avons généré un modèle murin original dans lequel une version inactive de Vps34 est spécifiquement exprimée dans les hépatocytes. Ce modèle a été caractérisé chez des souris âgées de 8 semaines nourries ou à jeun et le rôle de Vps34 dans la flexibilité métabolique et le métabolisme hépatique a été déterminé. Ainsi, des études histologiques, des dosages biochimiques et des tests métaboliques ont été réalisés. Les mécanismes moléculaires impliqués dans les phénotypes observés ont été analysés par mesure de l’expression d’ARNm par qPCR, et de protéines par western blot et immunofluorescence.

Résultats : 
Comme attendu, l’inactivation hépatique de Vps34 induit un défaut en autophagie dans le foie. Nous montrons qu’à 8 semaines d’âge, les souris Vps34 mutées ne développent pas de stéatose hépatique mais présentent une hépato-splénomégalie, une inflammation et une fibrose hépatiques ainsi qu’une hypercholestérolémie. De plus, la tolérance au glucose et la sensibilité à l’insuline sont altérés chez ces animaux. De manière intéressante, l’inactivation hépatique de Vps34 dérégule également la flexibilité métabolique en altérant la réponse adaptative au jeûne. En effet, la stéatose hépatique physiologique induite par le jeûne est significativement atténuée chez les souris mutées alors que la néoglucogenèse et la cétogenèse hépatiques sont élevées en comparaison avec les souris sauvages. Nous montrons que ces défauts d’adaptation au jeûne sont dus à des mécanismes impliquant le catabolisme lipidique et la fonction mitochondriale.

Conclusion :
Nos résultats montrent que l’activité kinase de Vps34 joue un rôle clé dans le maintien de l’homéostasie énergétique et la protection contre l’inflammation et la fibrose hépatiques. Des études supplémentaires sont nécessaires afin d’évaluer le potentiel thérapeutique de cette kinase dans le cadre de maladies du foie.

L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt

Remerciements :
A la région Occitanie pour le financement des travaux de thèse de J.M