Introduction : L’hétérogénéité des Carcinomes Hépatocellulaires (CHC) et leur résistance aux drogues en clinique sont à la base de l’échec des traitements actuels1. Dépasser ces contraintes nécessite de trouver de nouvelles stratifications et combinaisons thérapeutiques qui soient plus avantageuses et efficaces contre le CHC, troisième cause de mortalité par cancer2. Nous avons mis en évidence l’existence d’un sous-groupe de patients surexprimant MYC et MET, et nous proposons des nouveaux traitements combinatoires assurant des effets cytotoxiques aux cellules CHCs.

Patients et méthodes / ou matériel et méthodes :  L’expression de MYC et MET a été analysée dans des données de RNA-seq de différentes cohortes de patients CHC. Nous avons testé la capacité de MYC et MET à coopérer pour induire CHC à l’aide d’une approche de transfection des hépatocytes in vivo par injection « hydrodynamique » dans la veine de la queue3 dans un modèle génétique murin prédisposé à développer CHC, en coopération avec d’autres altérations4. Des études de survie cellulaire, biochimie et IF ont été réalisés pour évaluer les effets de combinaisons spécifiques de médicaments et pour distinguer les effets cytostatiques et cytotoxiques.

Résultats :  Une analyse de l’expression de MYC et MET dans 5 cohortes de patients CHC a révélé l’existence d’un sous-groupe Mychigh/Methigh, représentant entre 3% à 57% des patients (selon la cohorte), caractérisé par une survie significativement inférieure à celle des autres patients. Cette observation clinique nous a amenés à tester fonctionnellement si MYC et MET agissent en synergie pour induire la formation de CHC. Nos résultats montrent qu’une expression accrue simultanée de MYC et MET dans les hépatocytes est suffisante pour induire des CHC, même en l’absence de lésions préexistantes associées à un état pathologique chronique. L’analyse par immunofluorescence et RT-qPCR de ces tumeurs murines Mychigh/Methigh révèle des caractéristiques moléculaires distinctes par rapport aux tumeurs Myclow/Methigh, par exemple une prolifération surélevée, un phénotype plus mésenchymateux et une diminution des marqueurs classiques de CHC (Afp, Spp1, Gpc3). De façon très intéressante, les tumeurs Mychigh/Methigh subissent aussi un remodelage du microenvironnement par les cellules immunitaires, avec une augmentation de l’expression de: 1) co-inhibiteurs (Ctla-4 et Lag3) ; 2) co-stimulateur (Icosl). Nous avons identifié des traitements combinatoires permettant de conférer une vulnérabilité des cellules CHC autrement résistantes aux inhibiteurs de récepteurs à activité tyrosine kinases utilisés en clinique.

Conclusion : Ces résultats mettent en évidence un sous-groupe de CHC MYChigh/METhigh, une coopérativité fonctionnelle entre MYC et MET dans la tumorigenèse du foie et la pertinence d’explorer des immunomodulateurs anti-CTLA4/LAG3 pour certains sous-groupes de patients. Les nouvelles combinaisons de médicaments identifiées se révèlent comme un choix thérapeutique potentiellement efficace à explorer davantage.

L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt

Remerciements : Les données de RNA-Seq et données cliniques des patients de CHC des différentes cohortes sont accessibles publiquement. Ce travail a été financé par la Fondation de France, la Fondation de la Recherche Médicale, GEFLUC – Les Entreprises contre le Cancer, et avec le soutien financier de l’ITMO Cancer d’Aviesan dans le cadre de la stratégie de lutte contre le cancer 2021-2030 et de l’INCa, sur des fonds administrés par l’Inserm, et le Cancéropôle PACA projet Emérgence-ICI (Institut Cancer et Immunologie).

Références 1-Craig AJ, von Felden J, Garcia-Lezana T, Sarcognato S, Villanueva A. Tumour evolution in hepatocellular carcinoma. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020 Mar;17(3):139-152. PMID: 31792430.
2- WHO, Globocan 2020 5https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/11-Liver-fact-sheet.pdf)
3-Kieckhaefer JE, Maina F, Wells RG, Wangensteen KJ. Liver Cancer Gene Discovery Using Gene Targeting, Sleeping Beauty, and CRISPR/Cas9. Semin Liver Dis. 2019 May;39(2):261-274. PMID: 30912094.
4-Fan Y, Bazai SK, Daian F, Arechederra M, Richelme S, Temiz NA, Yim A, Habermann BH, Dono R, Largaespada DA, Maina F. Evaluating the landscape of gene cooperativity with receptor tyrosine kinases in liver tumorigenesis using transposon-mediated mutagenesis. J Hepatol. 70(3): 470-482 (2019). PMID: 30529386.