Introduction : Les AUBPs (Adenylate-Uridylate-rich elements binding proteins) jouent un rôle clé dans la régulation génique post-transcriptionnelle et sont impliqués dans le développment de nombreuses pathologies chroniques et cancéreuses. Notamment, la protéine TIA1 (T-cell-restricted intracellular antigen-1) contrôle la traduction des ARNm par un processus impliquant leur séquestration dans des compartiments cellulaires appelés granules de stress (GS). Ce projet a montré l’importance de cette protéine dans les pathologies hépatiques chroniques non-alcooliques (NAFLD) et le carcinome hépatocellulaire (CHC).

Patients et méthodes / ou matériel et méthodes :  L’expression de TIA1 a été mesurée dans des CHC de patients ainsi que dans des modèles humains et murins de NAFLD et de CHC. L’impact de la diminution de l’expression de TIA1 a été étudié in vivo dans un modèle murin de stéatohépatite induit par une diète déficiente en choline et méthionine (MCD) et un modèle de carcinogenèse hépatique spontanée (souris LPTENKO). La fonction de TIA1 dans la stéatose et la carcinogenèse a été étudié in vitro sur des lignées cellulaires hépatiques cancéreuses. Une analyse du translatome de ces cellules a permis d’identifier les cibles de TIA1.

Résultats :  L’expression protéique de TIA1 est diminuée dans le carcinome hépatocellulaire. Cet effet corrèle avec l’augmentation de l’expression de plusieurs microARNs dans le CHC qui régulent directement l’expression de TIA1 (e.g., miR-487a-3p). La diminution de l’expression de TIA1 in vivo aggrave la stéatose induite par la diète MCD et augmente le nombre de tumeurs chez les souris LPTENKO. Le volume des tumeurs n’est pas affecté par la perte de TIA1, suggérant ainsi un lien entre TIA1 et l’initiation tumorale. Nos résultats in vitro confirme l’impact de TIA1 sur la stéatose hépatique mais montre que TIA1 peut promouvoir la prolifération et la migration des cellules hépatiques cancéreuses, suggérant ainsi une double fonction de TIA1 dans la carcinogenèse hépatique. Par ailleurs, la protéine TIA1 contribue à la formation de granules de stress dans les cellules hépatiques cancéreuses exposées à du sorafenib, et pourrait donc jouer un rôle dans la résistance à ce traitement. Enfin, l’analyse du translatome de cellules cancéreuses hépatiques mais aussi de tumeurs avec une diminution de l’expression de TIA1, montre que cette protéine contrôle l’expression d’un vaste réseau d’oncogènes et de gènes suppresseurs de tumeur.

Conclusion : Dans l’ensemble, nos résultats indiquent que TIA1 joue un rôle majeur dans le NAFLD et le CHC en contrôlant la traduction de nombreux ARNm impliqués dans ces pathologies. Plus largement, cette étude souligne l’importance d’une meilleure compréhension de la régulation génique post-transcriptionnelle médiée par les AUBPs, qui pourrait offrir de nouvelles pistes thérapeutiques et/ou diagnostiques.

L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt

Remerciements : Le projet a été financé par la ligue genevoise contre le cancer (subside 1711 et 1514), le Fond National Suisse (FNS: 320030-200530) et la Fondation Suisse de Recherche sur le Cancer (KFS-4094-02-2017)

Références Dobrochna Dolicka, Szabolcs Zahoran, Marta Correia de Sousa, Monika Gjorgjieva, Christine Sempoux, Margot Fournier, Christine Maeder, Martine A Collart, Michelangelo Foti and Cyril Sobolewski*. TIA1 loss exacerbates fatty liver disease but exerts a dual role in hepatocarcinogenesis. Cancers (Basel). 2022 Mar 27;14(7):1704. doi: 10.3390/cancers14071704.
*: Corresponding author.