Introduction :
Peroxysome Proliferator-Activated Receptor α (PPARα) est un récepteur nucléaire jouant un rôle clé dans la prévention de la stéatohépatite non-alcoolique (NASH) et constitue une cible thérapeutique prometteuse pour le traitement de la maladie. Cependant, son expression hépatique est diminuée chez les patients atteints de NASH et les agonistes de PPARα en essais cliniques semblent manquer d’efficacité. L’étude des mécanismes de régulation de PPARα lors de la progression de la NASH est cruciale pour mieux définir les stratégies thérapeutiques contre cette atteinte hépatique.

Patients et méthodes / ou matériel et méthodes :  L’analyse transcriptomique de foies de patients atteint de NAFLD, de foies et d’hépatocytes de souris atteintes de NASH a été réalisée pour identifier des gènes surexprimés avec la maladie et corrélés négativement avec l’expression de PPARα. L’interaction avec PPARα a été mesurée par co-immunoprécipitation et par Proximity Ligation Assay sur les foies humains et murins. L’activité de PPARα a été mesurée in vitro, à l’aide de lignées cellulaire hépatocytaires, et in vivo, sur un modèle murin de surexpression induite par un adénovirus, par qPCR, marquage BODIPY et la technique Seahorse.

Résultats : 
L’analyse transcriptomique des foies humains et murins montre que l’expression du gène Human leukocyte antigen-F Associated Transcript 10 (FAT10 ou UBD) est augmentée chez les sujets atteints de NASH et corrèle positivement avec la sévérité de la maladie. De plus, la surexpression de FAT10 est spécifique des hépatocytes et corrèle négativement avec l’expression de PPARα dans les foies humains et murins. FAT10 est connu pour interagir avec ses cibles afin d’en moduler l’expression et l’activité, or la surexpression de FAT10 est associée à une interaction entre FAT10 et PPARα dans les hépatocytes in vitro et in vivo. De plus, une diminution de l’expression de FAT10 par un si-ARN dans une lignée cellulaire d’hépatocytes augmente l’expression de PPARα et de ses gènes cibles, diminue le contenu cellulaire en lipide et favorise la beta-oxydation mitochondriale suggérant un métabolisme des lipides plus efficace. Au contraire, la surexpression de FAT10 par un adénovirus in vivo réprime l’expression des gènes cibles de PPARα en réponse à un jeûne. Enfin, l’activation de PPARα par un agoniste induit une plus forte expression des gènes cible de PPARα impliqués dans le métabolisme des lipides lorsque FAT10 est inhibé in vitro. A l’opposé, l’expression hépatique de ces gènes cibles est plus faiblement induite en réponse à l’agoniste lorsque FAT10 est surexprimé in vivo.

Conclusion :
La surexpression de FAT10 lors du développement de la NASH module le métabolisme des lipides dans les hépatocytes via l’inhibition de l’activité de PPARα, qu’elle soit induite par un jeûne ou par un agoniste synthétique, et est associée à une interaction entre les deux protéines. Ces résultats identifient FAT10 comme un nouveau régulateur négatif de l’activité de PPARα dans un contexte de NASH.

L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt