Introduction : L’impact des jonctions serrées (JS) et de leur altération sur la physiopathologie est largement exploré dans de nombreux organes, mais demeure peu étudié dans le foie. Conceptuellement, il est clair que le maintien de l’intégrité des JS inter-cholangiocytaires et inter-hépatocytaires est crucial dans la protection du parenchyme hépatique face aux agressions. Nos données récentes publiées et non-publiées montrent que la protéine des JS JAM-A (junctional adhesion molecule A) contribue à la physiopathologie des maladies cholestatiques chez la souris et chez l’homme.

Patients et méthodes / ou matériel et méthodes :  Nous avons étudié un modèle murin déficient en JAM-A (JAM-A KO) généré à partir du croisement de souris JAM-A floxées et de souris CAG-Cre (1,2).
Sur ces souris nous avons étudié plusieurs modèles de surcharge biliaire :
– La ligature de la voie biliaire principale (BDL) mimant une cholestase obstructive aigüe ou chronique.
– Le régime enrichi en Acide Cholique (CA1%) mimant une surcharge en Acides Biliaires (AB) avec modification de la composition du pool d’AB (plus hydrophobe).
– Le régime DDC (3,5-Diethoxycarbonyl-1,4-Dihydrocollidine) mimant une cholestase obstructive progressive.

Résultats :  Chez les souris JAM-A-KO soumises aux différents modèles de surcharge biliaire, l’ensemble des paramètres mesurés indique une accentuation des lésions hépatiques, de l’inflammation et de la mortalité en comparaison aux souris sauvages (Fig. 1).

– Dans le modèle DDC, les souris KO montrent un niveau plasmatique des marqueurs de lésions augmenté (alanine amino-transferase (ALT), alkaline phosphatase (ALP) and total bilirubin), ainsi qu’une infiltration inflammatoire plus importante (marquage GR1 – granulocytes + macrophages).

– Dans le modèle CA, des lésions nécrotiques sont observées dès J7 dans les foies KO uniquement ; l’infiltration inflammatoire est accrue (Marquage GR1).

– Dans le modèle BDL (+cholécystectomie), nous observons une augmentation de la nécrose dans le parenchyme (J2) et surtout taux de mortalité plus important (80% vs 20% – J14) chez les souris KO.

De plus, dans les trois modèles utilisés engendrant une « hyperpression biliaire » dans les canaux et la vésicule biliaire, nous avons observé une prolifération accrue des cholangiocytes, ainsi qu’une augmentation significative de la masse vésiculaire (reflétant la prolifération épithéliale) chez les souris JAM-A KO.

Conclusion : Nos données montrent que lors d’une surcharge biliaire, l’absence de JAM-A : – promeut la prolifération cholangiocytaire. – aggrave drastiquement les lésions hépatiques.
Nos prochains objectifs sont d’une part de décrypter les mécanismes mis en jeu dans l’hépatoprotection dépendante de JAM-A, et d’autre part d’analyser son expression dans diverses conditions d’hépatopathies biliaires humaines.

L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt

Références 1 – Sakai K, Miyazaki J. A transgenic mouse line that retains Cre recombinase activity in mature oocytes irrespective of the cre transgene transmission. Biochem Biophys Res Commun. 1997;237(2):318-324.
2 – Laukoetter MG, Nava P, Lee WY, et al. JAM-A regulates permeability and inflammation in the intestine in vivo. J Exp Med. 2007;204(13):3067-3076.