Introduction :
 L’amplification du locus FGF19 est observée dans un sous-ensemble de carcinomes hépatocellulaires (CHC) de mauvais pronostic. Le Fisogatinib, un inhibiteur spécifique de son récepteur FGFR4, a donné des résultats encourageants dans un essai clinique de phase I. Par ailleurs, FGF19 est une hormone protectrice vis-à-vis de troubles métaboliques. Ses analogues sont actuellement testés pour le traitement de la NASH et de la cholangite biliaire primitive. Les mécanismes d’action de FGF19 étant mal compris, il est crucial de mieux caractériser les effets oncogéniques de FGF19 et de ses analogues.

Patients et méthodes / ou matériel et méthodes : 
 Le transfert de gène par injection hydrodynamique a été utilisé pour la transfection stable in vivo des hépatocytes de souris C57Bl6, permettant la surexpression de FGF19 en combinaison avec différents évènements oncogéniques (surexpression de CCND1, MYC, H-RasG12V, b-cateninS33Y, …). Les tumeurs obtenues ont été analysées par immunohistochimie et leurs profils d’expression génique par RT-PCR et RNAseq.

Résultats : 
La surexpression de FGF19 à des niveaux comparables à ceux détectés chez les patients donne lieu à un développement tumoral modéré après un an. Elle ne présente pas de coopération oncogénique notable avec l’inactivation de p53 ou la surexpression de Cyclin D1, confirmant que l’hormone n’a qu’un faible potentiel oncogénique. Par contre, FGF19 coopère avec certains oncogènes. Ainsi, FGF19 accélère la tumorigénèse liée à l’activation de la voie Wnt/β-caténine. De manière spectaculaire, , la combinaison de FGF19 avec la surexpression de MYC donne lieu à une carcinogenèse massive en quelques semaines. Nous démontrons que la coopération entre FGF19 et MYC passe par la voie paracrine. En accord avec ce résultat, l’expression d’une forme constitutivement active du récepteur membranaire FGFR4 mime les effets de FGF19. L’analyse RNAseq des tumeurs nous a permis d’identifier les dérégulations transcriptomiques liées à la coopération MYC-FGF19, dont la caractérisation est en cours. De plus, nous avons testé l’aldafermin (NGM282), un analogue de FGF19 développé pour mimer ses effets métaboliques hépatoprotecteurs et étant décrit comme dépourvu de ses effets oncogéniques. Nos résultats indiquent que, au moins dans le modèle murin, cette molécule conserve une forte activité oncogénique en coopération avec MYC.

Conclusion :
 Nos résultats confirment l’activité oncogénique de FGF19 dans la carcinogenèse hépatique et indiquent une spécificité de coopération avec la surexpression de MYC. La caractérisation moléculaire de cette coopération oncogénique est essentielle, notamment au vu du développement en cours des analogues de FGF19.

L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt