Introduction : Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est la plus fréquente des tumeurs primitive du foie chez l’adulte. L’association en première ligne de l’immunothérapie avec des anticorps anti-angiogéniques a mis en évidence un bénéfice certain en survie globale dans le traitement du CHC avancé. Cependant plusieurs études ont montré que les CHC mutés pour la ß-caténine sont résistants à l’immunothérapie et sont caractérisés par un environnement dépourvu d’infiltrats immunitaires. Or, les vésicules extracellulaires (VE) sont impliquées dans la communication entre cellules tumorales et cellules immunitaires.

Patients et méthodes / ou matériel et méthodes :  Nous avons généré et utilisé des analyses transcriptomiques et protéomiques réalisées sur plusieurs lignées de cancer du foie et dans des cohortes de patients atteints de CHC. Nous avons analysé l’impact de la ß-caténine sur l’expression de gènes de la machinerie des VE (qRT-PCR, western-blot, immunomarquage) et sur la production des VE par différentes méthodes (Nanoparticle Tracking Analysis, microscopie électronique) à partir de sécrétome de cellules en culture. Après purification des VE, nous avons analysé leur contenu protéique et leur impact sur l’activation de cellules immunitaires.

Résultats :  Nos résultats ont identifié deux gènes cibles de la machinerie des VE, Rab27A et syndecan 4, dont l’expression est ß-caténine-dépendante. Dans des modèles cellulaires de cancer du foie, l’inhibition de la fonction transcriptionnelle de la ß-caténine induit une augmentation de l’expression génique de Rab27A et syndecan 4 et de la production des VE. Inversement, une suractivation de la voie β-caténine dans des cellules de CHC humain non mutées pour la β-caténine conduit à une diminution de Rab27A et syndecan 4.Nos analyses de données transcriptomiques dans des cohortes de patients atteints de CHC mettent en évidence une diminution d’expression de Rab27A et syndecan 4 dans les CHC mutés pour la ß-caténine.

Conclusion : La ß-caténine mutée réprime l’expression de gènes impliqués dans la biogenèse des VE et altère la production des VE. Ceci pourrait conduire à un recrutement défectueux des cellules immunitaires, rendant ces tumeurs résistantes à l’immunothérapie. Nos résultats apportent de nouvelles connaissances sur l’impact des mutations de la ß-caténine dans le remodelage du microenvironnement tumoral du CHC.

L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt