Introduction : La O-GlcNAcylation (O-GlcNAc) est une modification post-traductionnelle, contrôlée par deux enzymes, l’OGT qui ajoute une molécule de N-acétylGlucosamine sur les résidus sérine ou thréonine, et l’OGA qui l’élimine. L’O-GlcNAc contribue à la gluco-lipotoxicité hépatique (1). Une étude récente rapporte que les souris avec une délétion constitutive de l’ogt hépatocytaire ont une nécroptose massive et une fibrose hépatique (2). Nous avons exploré si ce phénotype hépatique était influencé par le stade de développement des souris, en étudiant un modèle inductible de délétion de l’ogt hépatocytaire.

Patients et méthodes / ou matériel et méthodes :  Nous avons analysé le phenotype hépatique et l’expression des gènes de l’inflammation et du stress oxydant des souris témoins (OGTF) et des souris avec une délétion inductible de l’ogt hépatocytaire (OGTind∆). Pour induire cette délétion à l’âge adulte,nous avons utilisé des souris transgéniques âgées de 90 jours,exprimant une recombinase Cre inductible par le tamoxifène sous contrôle du promoteur de la transthyrétine. Nous avons injecté 1 mg/j de tamoxifène en intra-péritonéale pendant 3 jours (3) et nous avons sacrifié les souris soit 4 semaines,soit 8 semaines après la dernière injection.

Résultats :  Nous avons observé que les souris OGTind∆ étudiées 4 semaines après la délétion de l’ogt hépatocytaire présentaient une augmentation des marqueurs d’inflammation hépatique (pJNK et pNFKB), du stress du réticulum endoplasmique (CHOP) (Fig. 1A) et du stress oxydant (GSTM3 et NQO1) (Fig. 1B), sans altération majeure de l’histologie hépatique.
Les souris OGTind∆ étudiées 8 semaines après la délétion de l’ogt hépatocytaire présentaient elles aussi une augmentation significative des marqueurs d’inflammation (TNFa et IL1b) (Fig. 1C) et du stress du réticulum endoplasmique (CHOP) (Fig. 1D) associée, à ce stade de délétion, à un phénotype hépatique très sévère. En effet, nous avons observé une induction de la prolifération associée à une activation des cellules progénitrices hépatiques, une augmentation des transaminases et de la phosphatase alcaline ainsi qu’une fibrose avancée avec des nodules de régénération (Fig. 1E).
De plus, des clusters de régénération avec une re-expression de l’ogt hépatocytaire ont pu être observés dans le foie des souris OGTind∆ étudiées 8 semaines après la délétion (Figure 1F).

Conclusion : La perte de l’OGT hépatocytaire à l’âge adulte entraîne un phénotype hépatique sévère avec de l’inflammation et de la fibrose. Ce modèle de fibrose hépatique avancée inductible et spontanée pourrait aider à l’étude de molécules anti-fibrosantes hépatiques.

L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt

Remerciements : AFEF
INSERM
Plateforme HistIM, Institut Cochin

 Références :
1) Guinez C, Filhoulaud G, Rayah-Benhamed F, Marmier S, Dubuquoy C, Dentin R, et al. O-GlcNAcylation increases ChREBP protein content and transcriptional activity in the liver. Diabetes. 2011; 60(5):1399-413.
2) Zhang B, Li MD, Yin R, Liu Y, Yang Y, Mitchell-Richards KA, et al. O-GlcNAc transferase suppresses necroptosis and liver fibrosis. JCI Insight. 2019 Nov 1; 4(21): e127709
3) Tannour-Louet M, Porteu A, Vaulont, S, Kahn A. and Vasseur-Cognet M. A tamoxifen-inducible chimeric Cre recombinase specifically effective in the fetal and adult mouse liver. Hepatology 2002, 35: 1072-1081.