Introduction : 5ème cancer le plus fréquent, le CHC représente la 3ème cause de mort par cancer dans le monde. Le Sorafénib, l’un des deux traitements actuels, présente un effet modeste sur la survie des patients. L’identification de nouvelles cibles thérapeutiques est donc urgente.
La réponse aux protéines mal appariées (UPR), notamment IRE1α, joue un rôle central dans le développement de la NASH et de nombreux cancers.
Nous avons émis l’hypothèse qu’IRE1α puisse également être cruciale dans la physiopathologie du CHC et que cibler IRE1α puisse être efficace pour traiter le CHC.

Patients et méthodes / ou matériel et méthodes :  Nous avons exploré nos voies moléculaires d’intérêt au sein d’un petit groupe de patients atteints de CHC sur NASH et de 3 lignées humaines de CHC.
En combinaison au Sorafénib, nous avons ciblé spécifiquement l’activité RNase d’IRE1α grâce à 3 composés pharmacologiques (STF/MKC/4µ8C) au sein de 3 lignées de CHC (HepG2, Hep3B, HuH7) et 2 modèles pré-cliniques de CHC (xénogreffes de HepG2 au sein de souris immunodéficientes et souris C57BL6 immunocompétentes injectées au DEN).
Des analyses biochimiques, géniques et histologiques ont été réalisées.

Résultats :  Les tissus tumoraux de patients CHC présentent une plus forte activité RNase d’IRE1α comparés aux tissus non tumoraux adjacents. Nous avons confirmé que l’activité RNase d’IRE1α et l’inflammasome sont suractivés dans les lignées de CHC en comparaison aux hépatocytes primaires humains.
L’inhibition pharmacologique et génique d’IRE1α diminue significativement la viabilité tumorale (in vitro) corrélant à l’induction de l’apoptose et à un arrêt du cycle. Ces résultats sont validés in vivo au sein de souris nude xénogreffées avec les HepG2. Cette perte de viabilité tumorale serait induite par une réponse UPR anti-tumorale dépendante des kinases IRE1, PERK et JNK.
De plus, le MKC améliore l’efficacité du Sorafénib dans un modèle de souris-DEN immunocompétent. Nous observons une diminution significative du volume tumoral et une diminution de l’inflammation systémique, accompagnée d’une amélioration globale de l’homéostasie hépatique (diminution des transaminases). D’une façon générale, le traitement au MKC contribue à améliorer les effets secondaires du Sorafénib.

Conclusion : Inhiber l’activité RNase d’IRE1α améliore l’efficacité du Sorafénib in vitro et in vivo potentialisant ses propriétés pro-apoptotiques et anti-tumorales. Remarquablement, l’ajout d’un inhibiteur de l’activité RNAse d’IRE1 atténue les effets secondaires du Sorafénib ouvrant des perspectives encourageantes pour l’étude de cette combinaison, un jour, en clinique chez des patients atteints de CHC.

L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt.

Remerciements : Financements : ARC, Cancéropôle PACA, Inserm Transfert, Ligue contre le Cancer.
Remerciements : Plateforme expérimentation animale de notre centre.