Introduction : L’hépatite alcoolique sévère (HAs) est caractérisée par un défaut de régénération du compartiment épithélial. Récemment, le rôle de l’hyperactivation du facteur de transcription YAP dans les hépatocytes a été mis en évidence dans ce défaut de régénération. L’HAs est aussi associée à une progression rapide vers une fibrose avancée cependant le profil et les mécanismes de cette fibrose sont mal connus. L’objectif de notre étude est de décrypter l’impact du défaut du compartiment épithélial sur le compartiment mésenchymateux à l’origine du processus spécifique de fibrogenèse observé dans l’HAs.

Patients et méthodes / ou matériel et méthodes :  Le profil moléculaire de fibrose était comparé dans les explants de foie avec HAs corticorésistante ou cirrhose liée à l’alcool (Cirrh) grâce à la RT-PCR, l’immunohistochimie et la protéomique. En traitant des fibroblastes hépatiques humains avec du milieu conditionné d’hépatocytes primaires humains exprimant un YAP constitutivement actif (mimant ceux de l’HAs), leur effet paracrine sur l’activation (α-SMA…) et la prolifération des fibroblastes (BrdU…) était étudié. L’interaction directe était étudiée grâce à la coculture de fibroblastes et d’organoïdes issus de foies d’HAs ou de Cirrh.

Résultats :  L’immunohistochimie montrait l’existence d’un profil de fibrose spécifique dans les foies des patients ayant une HAs caractérisé par une fibrose périlobulaire (comme dans la Cirrh) à laquelle s’ajoute une fibrose intralobulaire. Dans les échantillons de foies totaux des patients ayant une HAs, la RT-PCR et l’analyse protéomique révélaient une augmentation de l’expression de plusieurs marqueurs d’activation des fibroblastes (α-SMA, PDGFRα et PDGFR β, vimentine) et des collagènes fibrillaires (COL1A1, COL3A1) mais aussi une dérégulation des enzymes modifiant la MEC (TIMP1, MMP9). Après traitement des fibroblastes hépatiques humains avec des surnageants de culture des hépatocytes transduits ou non avec un YAP constitutivement actif, on observait d’une part une prolifération accrue des fibroblastes traités avec les surnageants provenant de puits contenant des hépatocytes transduits et d’autre part une augmentation significative de l’expression des marqueurs d’activation et de production de la MEC par ces mêmes fibroblastes. Enfin, une augmentation significative de l’expression des chimiokines (i.e. MCP1, CCL5, PDGFα) et des protéines de la MEC a été observée dans les fibroblastes cocultivés avec des organoïdes obtenus à partir de foies d’HAs en comparaison à ceux cocultivés avec des organoïdes provenant de foies Cirrh.

Conclusion : Le défaut du compartiment épithélial observé dans les foies des patients ayant une HAs semble avoir un impact sur le processus de fibrogenèse observé dans cette maladie via des mécanismes direct et indirect affectant l’activation et la prolifération des fibroblastes. Parmi ces mécanismes, le facteur de transcription YAP semble jouer un rôle dans la fibrogenèse particulière observée dans l’HAs.

L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt.