Introduction :
La prise en charge du CHC par le Sorafénib, aux cotés de l’immunothérapie, présente un effet modeste sur la survie des patients. L’identification de nouvelles cibles thérapeutiques est donc urgente.
La réponse aux protéines mal appariées (UPR), et notamment IRE1α, a été décrite comme actrice dans les pathologies du foie, notamment la NASH. Nous avons donc supputé qu’IRE1α puisse également intervenir dans la physiopathologie du CHC et que cibler IRE1α puisse être efficace pour traiter ce cancer.

Patients et méthodes / ou matériel et méthodes :
Nous avons analysé la voie UPR et son dialogue avec l’inflammasome dans les tissus tumoraux et non tumoraux adjacents d’une cohorte de 10 patients atteints de CHC d’origine alcoolique.
En combinaison au Sorafénib, nous avons pu cibler spécifiquement l’activité RNase d’IRE1α grâce à 3 composés pharmacologiques (STF/MKC/4µ8C) in vitro au sein de 3 lignées humaines de CHC (HepG2, Hep3B, HuH7) et in vivo dans 2 modèles pré-cliniques de CHC (xénogreffes de HepG2 au sein de souris immunodéficientes et souris C57BL6 immunocompétentes injectées au DEN).
Des analyses géniques, biochimiques et de microscopie ont été réalisées.

Résultats :
Les tissus tumoraux de patients CHC présentent une plus forte activité RNase d’IRE1 et de l’inflammasome comparé aux tissus non tumoraux adjacents. Nous avons également confirmé in vitro que l’activité RNase d’IRE1 et l’inflammasome sont suractivés dans les lignées de CHC en comparaison aux hépatocytes primaires humains.
Le ciblage pharmacologique et génique d’IRE1 permet une perte de viabilité tumorale (in vitro et in vivo) accompagnée d’une induction d’apoptose et d’un arrêt de prolifération. Cette perte de viabilité tumorale serait induite par une réponse UPR anti-tumorale dépendante des kinases IRE1, PERK et JNK.
In vivo, un de nos composés pharmacologiques, le MKC8866, présente une efficacité anti-cancéreuse robuste dans le modèle pré-clinique de CHC injecté au DEN. Nous avons observé une diminution significative du volume tumoral et de l’inflammation systémique, accompagnée d’une amélioration de l’homéostasie hépatique. De manière intéressante, après traitement, le tissu non-tumoral adjacent aux tumeurs semble similaire au foie d’une souris contrôle saine, pouvant révéler une faible toxicité de notre composé et une efficacité ciblée sur les zones tumorales. De plus, l’un des effets secondaires du Sorafénib qu’est la perte de poids semble limitée par l’administration du MKC.

Conclusion :
Inhiber l’activité RNase d’IRE1α améliore l’efficacité du Sorafénib, en augmentant l’apoptose et l’arrêt de prolifération des cellules cancéreuses in vitro et in vivo.
De manière intéressante, combiner un inhibiteur de l’activité RNase d’IRE1α au Sorafénib semble atténuer ses effets secondaires, donnant tout son sens à l’étude de cette combinaison en clinique chez des patients atteints de CHC.

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflit d’intérêt

Remerciements :
Financements : ARC, ANR, Cancéropôle PACA, Ligue contre le Cancer.
Tutelles : INSERM et mon Université d’accueil.

Références :
Lebeaupin, C., Vallée, D., Rousseau, D., Patouraux, S., Bonnafous, S., Adam, G., Luciano, F., Luci, C., Anty, R., Iannelli, A., et al. (2018). Bax inhibitor-1 protects from nonalcoholic steatohepatitis by limiting inositol-requiring enzyme 1 alpha signaling in mice. Hepatology 68, 515-532.