Introduction :
Le CHC fait partie des cinq tumeurs malignes les plus fréquentes chez l’adulte, avec une incidence et une mortalité mondiales en forte hausse. Ces dernières années, le ciblage des composants de la réponse aux dommages de l’ADN (DDR) est devenu une cible thérapeutique attrayante pour le traitement du cancer. Nous avons cherché à savoir si le ciblage de la DDR, et plus particulièrement de la protéine ATR, pouvait offrir des opportunités thérapeutiques pour le CHC à haut stress de réplication (SR).

Patients et méthodes / ou matériel et méthodes :
Une cohorte de patients atteints de CHC (N=307) a été sélectionnée à partir de l’ensemble de données TCGA et classée en deux groupes en fonction des signatures de SR élevées et faibles. Des modèles murins précliniques de CHC récapitulant le CHC humain ont été utilisés (GEMMs mosaïques non germinales générées par livraison hydrodynamique de plasmides d’ADN). La délétion hépatique d’ATR (ATRKO ou ROSA26 (contrôle)) a été réalisée par un AAV-CRISPR/Cas9. La croissance tumorale a été surveillée par échographie. La prolifération cellulaire, l’apoptose et la tumorigenèse ont été étudiées par des analyses cellulaires et moléculaires. Le séquençage du transcriptome entier (RNA-Seq) a été réalisé pour étudier l’impact du ciblage d’ATR dans le CHC murin soumis à un SR élevé.

Résultats :
Les analyses Kaplan-Meier de la base de données TCGA ont révélé que les patients atteints de CHC présentant une signature de SR élevé avaient une survie globale et une survie spécifique à la maladie inférieures à celles des patients atteints de CHC présentant une signature RS faible. Dans les modèles de souris GEMMS (n=11), les données scRNAseq ont été utilisées pour identifier deux modèles de CHC : un High Replication Stress (HRS-HCC : MYC,sg-p53) et un Low Replication Stress (LRS-HCC : MYC,sg-Pten). Il est intéressant de noter que l’inhibition de la protéine ATR entraîne une diminution de l’incidence tumorale uniquement dans le groupe HRS-HCC. Nous avons observé que dans le groupe HRS-HCC, la suppression d’ATR a un impact sur : (1) l’incidence tumorale 4 semaines après l’IDH  ; (2) la taille des tumeurs ainsi que le nombre de tumeurs/souris . De plus, la prolifération hépatocytaire était réduite dans les tissus hépatiques paranéoplasiques ATRKO par rapport aux tissus hépatiques paranéoplasiques ROSA26. En revanche, l’apoptose était plus prononcée (Caspase-3 clivée /Caspase-9 clivée). Pour aller plus loin, des analyses RNA-Seq ont été réalisées sur des tissus paranéoplasiques et tumoraux (modèles ATRKO/ROSA26 High RS GEMMS), les analyses sont en cours.

Conclusion :
Nos résultats montrent que la suppression d’ATR dans le modèle murin de CHC à SR élevé peut retarder le développement de la tumeur. D’autres travaux permettront de déterminer si le ciblage de la protéine ATR pourrait être une option potentielle pour le traitement du CHC à haut stress de réplication chez l’homme.

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflit d’intérêt