Introduction :
Décrypter la signature transcriptomique des lymphocytes T CD4 (LT4) spécifiques d’un auto-antigène est important pour comprendre les maladies auto-immunes du foie. Cependant, on ne sait pas si cette signature est conservée parmi les multiples réactivités aux auto-antigènes. Pour répondre à cette question, nous avons isolé des LT4 spécifiques de trois auto-antigènes hépatiques distincts dans le sang de patients atteints d’une hépatite auto-immune (HAI) ou d’une cholangite biliaire primitive (CBP).

Patients et méthodes / ou matériel et méthodes :
Après une courte réactivation ex vivo, les LT4 spécifiques des antigènes SLA, CYP2D6 et PDCE2 ont été isolées dans le sang de 7 patients HAI (type I) avec des auto-anticorps anti-SLA, 3 patients HAI (type II) avec des auto-anticorps anti-LKM1 (ciblant CYP2D6) et 6 patients CBP avec des auto-anticorps anti-mitochondries de type 2 (ciblant PDCE2). Des LT4 spécifiques de MP65 (mannoprotéine MP65 de Candida albicans), de MP1 (protéine matricielle H1N1) et de Spike (SARS-Cov2) ont également été isolées chez les mêmes patients. Ces cellules ont été analysées par l’approche FACS-based 5-prime end single-cell RNA-sequencing (FB5P-seq) pour une analyse intégrative du transcriptome et du répertoire des récepteurs d’antigènes (TCR).

Résultats :
Sur la base des résultats de scRNA-seq, nous avons reconstruit les séquences TCR (chaînes TCRα et/ou TCRβ) dans 2 053 cellules. Pour chaque réactivité antigénique, plus de 50 % des LT4 spécifiques faisaient partie des clonotypes prédominants, ce qui est cohérent avec l’expansion clonale spécifique de l’antigène in vivo. L’analyse des profils d’expression génique a révélé des signatures transcriptomiques distinctes entre les trois spécificités des antigènes du non-soi : Les LT4 spécifiques de MP65 sont caractérisées par l’expression de IL22 et IL17 (signature de type Th17), les LT4 spécifiques de MP1 par IFNG et CCL5 (signature de type Th1), et les LT4 spécifiques de Spike par TNFRSF4 et IL13 (signature de type Th2). En revanche, les trois réactivités aux auto-antigènes hépatiques tendent à se regrouper et présentent une signature transcriptomique conservée caractérisée par l’expression de TIGIT, CTLA4 et CXCL13. 

Conclusion :
Nos résultats révèlent que les LT4 auto-réactifs ont une signature transcriptomique conservée spécifique du tissu cible, distincte de celle des LT4 spécifiques d’antigènes du non-soi, du moins chez les patients atteints d’une maladie auto-immune du foie. Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives pour un traitement généralisé ciblant les LT4 auto-réactifs spécifiques d’antigènes hépatiques.

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflit d’intéret

Remerciements :
Les auteurs remercient les différentes équipes du réseau HEPATIMGO qui ont contribué activement au recrutement des patients.