Introduction :
Les inhibiteurs de checkpoint immunitaires (ICI) ont une place prépondérante dans l’arsenal thérapeutique de nombreux cancers. De par leur mécanisme d’action, de nombreux effets secondaires immuno-médiés sont décrits en cours de traitement, notamment hépatique jusque dans 16% des cas (1). Parmi ces atteintes hépatiques, récemment ont été décrit des cholangites (2). Le but de cette étude était donc de décrire les cas de cholangites induites par ICI déclarés à la pharmacovigilance française.

Patients et méthodes / ou matériel et méthodes :
Une requête dans la base de données de la pharmacovigilance française a été faite avec les termes « cholangite », « cholangite sclérosante », « cholangite immuno-médiée ». Le profil des hépatites a été classés en cytolytique, cholestatique ou mixte selon le ratio R (ALT/ PAL). La classification CTCAE a été utilisée pour évaluer la sévérité.

Résultats :
L’extraction a permis d’identifier 80 cas de cholangite en lien avec un traitement d’ICI, 27 cas ont été exclus pour manque de données et 5 pour des diagnostics différentiels (angiocholite lithiasique, compression tumorale, cholangite sclérosante primitive ou cholangite biliaire primitive au stade de cirrhose).  Au total, 48 cas ont pu être analysé, l’âge moyen des patients était de 64.2 ans (IC 95% : 60,2-68,1), avec une répartition homme/femme identique. Les 2 cancers principaux étaient poumon (n=29) et mélanome (n=13). Tous les patients étaient traités par anti PD(L)-1 en monothérapie (n=39), ou associé à une chimiothérapie (n=7) ou un anti CTLA-4 (n=2). Le délai moyen d’apparition de la cholangite était de 242,9 jours (IC95% 183,0-302,7) avec un nombre moyen de cure de 13,5 (IC95% 8,4-18,5). Le profil était cholestatique ou mixte pour tous les patients et de grade ≤ 3 dans 83% des cas. 23 patients ont eu une biopsie hépatique avec une atteinte microscopique des voies biliaires chez 19 patients. A l’imagerie, 22 patients avaient des signes de cholangite et 18 une dilatation des voies biliaires. La moitié des patients ont eu des corticoïdes et 12 de l’AUDC dont 3 en association aux corticoïdes. Pour 6 patients l’ICI a été réintroduit avec une récidive pour 4 patients.

Conclusion :
Les cholangites induites par ICI sont rares mais probablement sous diagnostiquées. L’atteinte peut être micro ou macroscopique. Un anti PD(L)-1 est toujours impliqué seul ou en association. Le délai de survenu est plus long que celui habituellement décrit dans les atteintes hépatiques des ICI et la présentation biologique n’est jamais cytolytique.

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflit d’intérêt

Remerciements :
CRPV de Montpellier et tous les centres de pharmacovigilance français

Références :
1. De Martin E, Michot JM, Rosmorduc O, Guettier C, Samuel D. Liver toxicity as a limiting factor to the increasing use of immune checkpoint inhibitors. JHEP Rep Innov Hepatol. 2020 Dec;2(6):100170.
2. Pi B, Wang J, Tong Y, Yang Q, Lv F, Yu Y. Immune-related cholangitis induced by immune checkpoint inhibitors: a systematic review of clinical features and management. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2021 Sep 1;