Introduction :
REP 2139 bloque l’assemblage et la sécrétion des particules sous-virales du VHB, l’enveloppement de la ribonucléoprotéine du VHD (RNP) et la sécrétion du VHD. Une étude de phase II dans l’infection VHB/VHD a montré une réponse antivirale précoce dans l’ARN du VHD que dans l’AgHBs, suggérant un deuxième mécanisme d’action antiviral directe en amont des étapes d’enveloppement. Ici, nous avons étudié l’activité antivirale directe du REP 2139 dans des modèles pertinents d’infection VHD in vitro.

Patients et méthodes / ou matériel et méthodes :
La libération du REP 2139 à partir des endosomes in vitro a été obtenue en utilisant le composé UNC 7938, comme décrit précédemment (Antiviral Res 2019 ; 164 : 97-105). Le REP 2139-Mg de grade clinique (lot FAB-22-0001) a été utilisé pour traiter les cellules HepG2-NTCP et les hépatocytes humains primaires (PHH) infectées par le VHD à 10 ge/cellule. Le REP 2139-Mg a été dilué dans une solution saline avant d’être ajouté aux cultures cellulaires. Les niveaux intracellulaires d’ARN VHD ont été évalués dans les lysats cellulaires par RT-PCR quantitative. L’association de l’ARN du VHD et du AgHD pour former la ribonucléoprotéine du VHD (VHD RNP) a été contrôlée par ARN immuno-précipitation (RIP) avec un anticorps anti-HDAg suivie d’une RT-PCR spécifique du VHB.

Résultats :
Une seule administration de REP 2139-Mg réduit les niveaux de l’ARN VHD intracellulaire d’environ 1 log10 dans les cellules HepG2-NTCP (400 nM) et dans les PHH (600 nM) infectées par le VHD. La perte d’activité antivirale à des dosages plus élevées a été récupérée avec succès en augmentant la concentration d’UNC 7938, ce qui indique que l’efficacité de la libération endosomale de REP 2139 dans les cellules est un processus influencé par la concentration de REP 2139 dans les endosomes et la dose d’UNC 7938 utilisée. Une seule administration de REP 2139-Mg a également réduit l’association intranucléaire de l’ARN VHD avec l’AgHD d’environ 60 % dans les HepG2-NTCP (@ 600 nM) et et d’environ 65% dans les PHH (@ 400 nM), respectivement.

Conclusion :
REP 2139 a un effet antiviral directe contre la réplication de l’ARN du VHD qui semble impliquer le blocage de l’interaction de l’ARN du VHD avec le AgHD pendant la morphogenèse de la ribonucléoprotéine virale au niveaux nucléaire. Ces effets antiviraux peuvent expliquer le déclin plus rapide de l’ARN du VHD par rapport à l’HBsAg observé dans les études sur l’homme.

Les auteurs déclarent avoir un conflit d’intérêt