Introduction :
La zonation hépatique établit que les hépatocytes, suivant leur localisation dans les travées d’hépatocytes, n’ont pas des mêmes fonctions, mais complémentaires [1]. Le récepteur nucléaire FXR contrôle différentes voies métaboliques, dont celles du glucose pendant la phase de jeûne et de réalimentation [2 ; 3]. FXR interfère avec la voie Wnt/β‑caténine [4], acteur de la zonation hépatique [5]. Ce travail permet de caractériser le rôle de FXR dans la régulation de la zonation des voies du glucose.

Patients et méthodes / ou matériel et méthodes :
Les souris contrôles et déficientes pour FXR [6] ont été soumises à une période de jeûne de 16h, suivie d’une période de réalimentation de 4h. Des coupes de foies ont été immunomarqués avec des anticorps spécifiques de marqueur de zonation périportal (PP) (marqueur dont l’expression est dominante dans la zone PP) et péricentral (PC) (marqueur dont l’expression est dominante du côté PC), et d’enzymes-clés des voies du métabolisme du glucose (LPK (glycolyse), FAS (lipogenèse, PEPCK (néoglucogenèse). En parallèle, le phénotype hépatocytaire d’un modèle cellulaire, la lignée IHH [7], est orienté par modulation de l’activité de la voie Wnt/β-caténine par ARN interférence, permettant d’obtenir un phénotype PP (IHH simili-PP) ou PC (IHH simili-PC). Le niveau d’expression est évalué par qPCR.

Résultats :
Dans les deux états nutritionnels (jeûne, réalimentation), nous avons observé une zonation des marqueurs PP (E-cadhérine) et PC (Glutamine synthétase (GS) et CYP2E1) respectivement au niveau des hépatocytes PP et PC dans les foies de souris contrôles. Par contre, le déficit en FXR perturbe la zonation hépatique en induisant une diminution du nombre de couche d’hépatocytes marqué pour le marqueur PP, ainsi qu’une augmentation de la surface de marquage pour les marqueurs PC (GS et CYP2E1), dans les 2 états nutritionnels. Concernant les enzymes clés des voies métaboliques du glucose, une zonation de ces protéines est retrouvé au niveau des hépatocytes PC. L’absence de FXR a induit une perte de la zonation de ces enzymes en période de jeûne, tandis qu’en période de réalimentation une diminution de la zonation de ces enzymes est observée. Enfin, dans le modèle cellulaire hépatocytaire, un enrichissement en marqueur de zonation PP et PC respectivement dans les cellules IHH simili-PP et IHH simili-PC est observée. Par ailleurs, les transcrits des voies métaboliques du glucose sont zonés au niveau des cellules IHH simili-PP. L’activation de FXR induit une accentuation de la zonation des transcrits de la néoglucogenèse pendant la période de jeûne.

Conclusion :
L’ensemble des résultats obtenus in vivo et in vitro montre que le récepteur nucléaire FXR joue un rôle dans la régulation de la zonation hépatique, mais aussi dans celle des voies métaboliques du glucose dans différents états nutritionnels. Ainsi, comprendre le rôle de FXR dans la régulation de la zonation hépatique est crucial pour créer des approches thérapeutiques ciblées dans la NASH.

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflit d’intérêt

Références :
[1]-Hijmans BS, Grefhort A, Oosterveer MH and Groen AK. Zonation of glucose and fatty acid metabolism in the liver: Mechanism and metabolic consequences. Review Biochimie. 2013: 1-9
[2]-Caron S, Huaman Damanez C, Dehondt H, Ploton M, Briand O, Lien F, Dorchies E, Dumont J, Postic C, Cariou B, Lefebvre P, Staels B. Farnesoid X Receptor inhibits the transcriptional
activity of carbohydrate response element binding protein in human hepatocytes. Mol Cell Biol. 2013; 33(11): 2202-2211.
[3-Ploton M, Mazuy C, Gheeraert C, Dubois C, Berthier A, Dubois-Chevalier J, Maréchal X, Bantubungi K, Dehondt H, Cianférani S, Strub JM, Helleboid-Chapman A, Eeckhoute J, Staels B and Lefebvre P . The nuclear bile acid receptor FXR is a PKA- and FOXA2-sensitive activator of fasting hepatic gluconeogenesis. J Hepatol. 2018; 6916 (5):1099-1109.
[4]-Shu Feng, Xingming Xie, Chaochun Chen, Shi Zuo, Xueke Zhao and Haiyang Li. Alpha‑linolenic acid inhibits hepatocellular carcinoma cell growth through Farnesoid X receptor/β‑catenin signaling pathway. Nutrition & Metabolism 2022 ; 19:57.
[5]-Benhamouche S. Decaens T, Godard C, Chambrey R, Rickman DS, Moinard C, Vasseur-Cognet M, Kuo CJ, Kahn A, Perret C and Colnot S. Apc Tumor suppressor Gene is the ‘zonation-keeper’ of Mouse Liver Developmental Cell 2006; 10:759-770
[6]- Sinal C.J, Tohkin M, Miyata M, Ward J.M, Lambert G, Gonzalez F.J. Targeted disruption of the nuclear receptor FXR/BAR impairs bile acid and lipid homeostasis Cell. 2000; 102: 731-744.
[7]- Samanez CH, Caron S, Briand O, Dehondt H, Duplan I, Kuipers F, Hennuyer N, Clavey V, Staels B. The hepatocyte cell lines IHH and hepaRG: models to study glucose,lipid and lipoprotein metabolism. Archiv Physiol Biochem 2012, 118 (3): 102-11.