Introduction :
Le programme  « France médecine génomique 2025 » vise à réaliser le séquençage des cancers réfractaires aux traitements systémiques afin de permettre l’accès à des traitements adaptés aux cibles thérapeutiques identifiées par l’analyse génomique. Aucune thérapie guidée par biomarqueur n’est utilisée en pratique clinique dans les carcinomes hépatocellulaires (CHC) et hépatocholangiocarcinomes (H-CCK). Nous rapportons les données préliminaires obtenues chez des patients atteints de CHC et de H-CCK.

Patients et méthodes / ou matériel et méthodes :
Dans un centre tertiaire, entre septembre 2020 et janvier 2023, tous les patients atteints de CHC ou H-CCK avancés progressant sous Atezolizumab/Bevacizumab, ayant 1) une fonction hépatique Child Pugh A, 2) un statut OMS 0 ou 1 et 3) des prélèvements tumoraux congelés disponibles ont été séquencés par whole-genome/exome et RNAseq. Tous les résultats (variations nucléotidiques, anomalies chromosomiques, signatures mutationnelles) ont été discutés au sein d’une réunion de concertation multidisciplinaire et des thérapies ciblées disponibles en pratique clinique ou dans des essais cliniques ont été proposés en fonction des données disponibles dans la littérature. Nous avons évalué la survenue d’évènements indésirables et la réponse radiologique en utilisant les critères mRECIST.

Résultats :
Parmi les 135 patients traités par Atezolizumab/Bevacizumab, 20 patients (16 CHC, 4 H-CCK) ont bénéficié d’une analyse génomique (70% d’hommes, âge médian 57 ans, 65% de métastases) dont 19 étaient interprétables. Les gènes drivers mutés étaient TP53 (47 %), RB1 (37 %), TERT (32 %), PTEN (21 %), CCND1/FGF19 (21 %), CTNNB1 (16 %) et ARID1A (16 %). Parmi ces 19 patients, 14 (76%) présentaient au moins une altération génomique actionnable et 9/14 ont reçu une thérapie ciblée adaptée (45%). Un patient ayant un H-CCK et une amplification de CDK4 a été traité par Palbociclib, et a présenté une réponse partielle pendant 16 mois. Un patient ayant un H-CCK et une forte surexpression de HER2 et un score de recombinaison homologue élevé a été traité par Trastuzumab/Olaparib, et a présenté une stabilité radiologique à la première évaluation. Un dernier patient atteint de CHC et ayant une inactivation bi-allélique de TSC2 entrainant une forte diminution du gène au niveau transcriptomique a présenté une réponse radiologique complète sous Everolimus persistante après 6 mois. Les 6 autres patients traités ont progressé sous traitement: 3 traités par Trametinib (amplification FGF19/CCND1), 2 par Everolimus (mutation TSC1 et PTEN) et un par Olaparib (signature mutationnelle SBS3).

Conclusion :
Une thérapie guidée par la biologie moléculaire est possible chez les patients atteints de CHC et de H-CCK et progressant sous atezolizumab/bevacizumab. Quarante-cinq pour cent ont reçu une thérapie adaptée à une altération génomique avec un bénéfice clinique pour un tiers d’entre eux.

Les auteurs déclarent avoir un conflit d’intérêt