Introduction : 

L’hépatotoxicité des médicaments est la principale cause de retrait des médicaments du marché et d’interruption du développement de nouvelles molécules. Les réseaux internationaux d’hépatotoxicité sont essentiels pour faire émerger les données d’hépatotoxicité. Fin 2021, le REFHEPS a été créé pour collecter les cas d’hépatotoxicité en France et en Belgique et apporter un avis spécialisé sur demande. Nous rapportons ici les données issues de la première année d’existence de ce réseau.

Patients et méthodes / ou matériel et méthodes :
Tous les cas soumis au REFHEPS via la plateforme d’avis Advice Medica ou directement par mail ont été analysés rétrospectivement par un groupe d’experts en hépatotoxicité. Le profil de l’atteinte hépatique (cytolytique, cholestatique ou mixte), sa sévérité et l’imputabilité des médicaments ou autres produits de santé suspectés ont été évalués selon les critères internationaux récemment définis (score de RUCAM et méthode américaine DILIN (1-3)).

Résultats :
En 2022, 111 cas ont été soumis au REFHEPS dont 26 via la plateforme Advice Medica et 85 provenant directement des 3 centres constitutifs. Quatre cas ont été exclus et 10 sont en cours d’évaluation. Au total, 97 cas ont été analysés, dont 65 avec un seul médicament incriminé, 26 avec 2 et 6 avec 3 médicaments. L’âge moyen des patients était de 53,6 ans (IC 95% : 49,7-57,4), majoritairement des femmes (n=56 ; 57,7 %) et le délai médian d’apparition de l’hépatite était de 50 jours (IC 95% : 66,1-161,7). L’imputabilité était classée : RUCAM 3-5 « possible » (24 cas), 6-7 « probable » (33 cas), 8-10 « hautement probable » (37 cas), « indéterminé » (3 cas). L’indication principale des médicaments incriminés était anti-tumorale (54 cas, 55,7%) dont 10 liés à une immunothérapie. Dans 3 cas, il s’agissait d’un complément alimentaire et dans 9 cas d’une intoxication volontaire au paracétamol. Selon la classification DILIN, 62 hépatites était classées comme « légère », 8 « modéré », 18 « modéré-sévère », 3 « sévère » et 5 « fatal ». Dans 40% des cas, une biopsie hépatique était réalisée. Selon le ratio R (ALT/PAL), 66 hépatites avaient un profil cytolytique, 24 cholestatique et 7 mixte. L’évolution était favorable dans 85,2 % des cas, 4 patients ont été transplantés et 2 sont décédés.

Conclusion :
Un an après la création du REFHEPS, plus d’une centaine de cas d’hépatotoxicité ont été analysés. On note une majorité de cas en rapport avec des anticancéreux. Dans un quart des cas, plusieurs médicaments sont potentiellement responsables de la toxicité. Enfin on observe dans la plupart des cas une résolution à l’arrêt du produit incriminé.

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflit d’intérêt

Remerciements :
Remerciements à l’Afef pour le soutien financier.

Références :
1) Fontana RJ, Seef LB, Andrade RJ, Björnsson E, Day CP, Serrano J, Hoofnagle JH. Standardization of nomenclature and causality assessment in drug-induced liver injury: summary of a clinical research workshop. Hepatology 2010;52:730-42.
2) Danan G, teschke R. RUCAM in Drug and herb Induced Liver Injury: The Update. International J Mol Sci 2016 ;17:14
3) EASL Clinical practice Guidelines: Drug-induced liver injury. The group of experts included: Raúl Andrade, Guruprasad Aithal, Einer Björnsson, Neil Kaplowitz, Gerd Kullak-Ublick, Dominique Larrey,Tom Karlsen.J Hepatol 2019 ; 70 :1222-1261.

Figure 1 :