Introduction :
La O-GlcNAcylation est une modification post-traductionnelle, contrôlée par l’OGT (O-GlcNAc transférase), qui ajoute une molécule de N-AcétylGlucosamine et l’OGA (O-GlcNAcase), qui l’élimine.Les souris avec une délétion constitutive (OGTLKO) ou inductible (OGTINDLKO) de l’Ogt hépatocytaire ont une inflammation et une fibrose hépatique. Le récepteur Farnesoid X (FXR) est contrôlé par la O-GlcNAcylation et son activation a des effets anti-inflammatoires et antifibrotiques hépatiques dans la NASH.

Patients et méthodes / ou matériel et méthodes :
Nous avons exploré si le phénotype hépatique des souris OGTLKO et OGTINDLKO était associé à la dérégulation de l’activité de FXR.

Nous avons analysé les histologies hépatiques, les marqueurs de la cytolyse et de la cholestase, l’expression des gènes impliqués dans l’inflammation, le stress oxydant et le stress du réticulum endoplasmique (RE) ainsi que les gènes cibles de FXR dans le foie de souris témoins (OGTLWT) et de souris avec une délétion de l’Ogt hépatocytaire constitutive (OGTLKO) ou inductible (OGTINDLKO). Nous avons également étudié les acides biliaires (BA) sériques chez des souris OGTLKO âgées de 8 semaines. Des souris mâles et femelles ont été utilisées pour cette étude.

Résultats :
Nous confirmons que les souris invalidées pour l’Ogt constitutivement ou de manière inductible ont une augmentation des marqueurs de l’inflammation (Tnfa, Mcp1, F4/80) (Fig 1D, 1L), du stress oxydatif (Nqo1, Nrf2, Gsta1, Gstm3)(Fig 1E, 1M), et du stress du RE (CHOP) (Fig 1B, 1J). De plus, nous observons dans les deux modèles de souris, un phénotype hépatique sévère avec une prolifération et une activation exacerbées des cellules souches hépatiques ainsi qu’une fibrose hépatique avancée avec des nodules de régénération (Fig 1F, 1N). Ce stress hépatique est confirmé par une augmentation des transaminases et de la phosphatase alcaline (Fig 1C, 1K). De manière intéressante, les souris OGTLKO et OGTINDLKO ont une expression diminuée de Fxr et de ses gènes cibles (Fig 1G, 1O). Cette diminution est corrélée à une modification du profil des BA sériques. Les concentrations sériques des BA non conjugués sont diminuées chez les souris OGTLKO, en particulier le TUDCA (acide tauroursodésoxycholique), qui diminue l’activation du stress du RE. En autre, les concentrations sériques de l’antagoniste de FXR, l’acide β-muricholique Tauro-conjugué, sont significativement augmentées chez les souris OGTLKO, suggérant ainsi la réduction de l’activité de FXR en l’absence de l’Ogt hépatocytaire (Fig 1H).

Conclusion :
La perte de l’Ogt hépatocytaire entraîne un phénotype hépatique sévère avec de l’inflammation et de la fibrose qui pourrait être associé à une dérégulation de l’activité du FXR. La modulation de la O-GlcNAcylation du FXR peut être une cible thérapeutique dans le traitement des maladies hépatiques chroniques.

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflit d’intéret

Remerciements :
AAP AFEF

Références :
1) Ortega-Prieto P, Parlati L, Benhamed F, Regnier M et al. OGT acts a critical nutritional node for the control of liver homeostasis. JHep Report (in press).
2) Arab JP, Karpen SJ, Dawson PA, et al. Bile acids and nonalcoholic fatty liver disease: molecular insights and therapeutic perspectives. Hepatology
2017;65:350–62.
3) Berrabah W, Aumercier P, Gheeraert C, Dehondt H, Bouchaert E, Alexandre J, et al. Glucose sensing O-GlcNAcylation pathway regulates the nuclear bile
acid receptor farnesoid X receptor (FXR). Hepatology (2014) 59(5):2022–33.
4) Kusaczuk M. Tauroursodeoxycholate-Bile Acid with Chaperoning Activity: Molecular and Cellular Effects and Therapeutic Perspectives. Cells. 2019 Nov 20;8(12):1471.

Figure 1 :